精神分裂症患者脑细胞功能失常
2011-12-31 10:37:09 来源：37度医学网 作者： 评论：0 点击：
斯克里普斯研究所的科学家发现精神分裂症受试者的某些脑细胞内DNA缠绕太紧。该发现提示，已开发用于其它疾病的药物可能最终有望治疗精神分裂症及老年相关性疾病。
该研究可在线在新《自然》杂志—《转化精神病学》[Transl Psychiatry 2011Dec20.（全文阅读）]上查阅，其结果显示青少年中的缺陷尤其明显，这意味着在众多其他疾病中，早期治疗可能对精神分裂症症状的尽可能缓解甚至是逆转最有效。精神分裂症是一种潜在的具有破坏性的精神病，与幻觉、幻想以及情感障碍相关。
“该发现令我们激动，”斯克里普斯研究所Elizabeth Thomas副教授说，Elizabeth Thomas是领导该研究的神经科学家，“而且还与其它药物开发工作有联系，这意味着可对我们的发现结果快速进行临床试验研究。”
有前景的新领域
过去数年，研究人员逐步认识到与遗传缺陷无关的细胞水平变化在致病中起重要作用。有许多这种所谓的表观遗传效应可在不改变个体DNA密码的情况下，改变DNA功能机制。
表观遗传研究的一个关键领域与组蛋白相关。组蛋白是DNA需要缠绕的结构性蛋白。"体内每一个细胞内都有大量的DNA，如果不紧密有效地装配，细胞根本 容纳不下，" Thomas说。组蛋白 "跟踪物"会通过有规律的化学修饰松弛或重新装配DNA。当组蛋白乙酰化后，部分DNA就会暴露，从而可用基因。组蛋白-DNA复合体称之为染色质，其不 断松弛、压缩以暴露不同基因，所以结构没有简单的对与错。但平衡可发生不同的改变，从而引起或加重疾病。
DNA指导细胞机器生产无数生命必需的蛋白。如果组蛋白乙酰化异常，部分本应开放的指导装置将保持关闭状态，本应启动的基因也随之关闭，产生诸多不利影响。许多研究小组发现乙酰化的改变可能是其它疾病发病的关键因素，包括神经变性疾病（如亨廷顿病与帕金森病）至药物成瘾在内的一系列疾病。
好主意
Thomas一直在研究组蛋白乙酰化在亨廷顿病中的作用，他开始思索相似的基因调控机制是否在精神分裂症中同样重要。Thomas实验室的既往研究显示 这两种疾病患者的某些基因活性显著低于正常人。“因此，我想我们发现了相同的基因变化，于是想研究试试看，”她说。
Thomas与第一作者Bin Tang（她实验室的博士后同事）和Brian Dean（墨尔本大学的澳大利亚同事）一起努力获取了储存于美国与澳大利亚医学“脑库”里的精神分裂症患者及健康人死后的大脑样本。所获取的大脑要么是自 己同意死后捐赠部分或全部身体供科学研究患者的，要么是其家庭同意捐赠的。
众多表观遗传学研究着重于DNA自身的化学变化。组蛋白变化的研究更难，因为这种研究要求组蛋白与DNA保持化学完整性。许多研究人员担心死后脑内的这 些结合被破坏。然而， Thomas的团队研发了一种技术，可维持组蛋白-DNA的相互作用。"虽然许多人认为这种相互作用丧失，但我们能证明这些相互作用确实在死后的脑中保存 下来，我们因而进行这些研究，" Thomas说。
与健康脑比较，精神分裂症患者的脑样本中某些可阻断基因表达的组蛋白部分的乙酰化水平较低。另一项关键发现是年轻的精神分裂症患者中该问题尤其显著。
新治疗选择的必要性
目前，尚不清楚是什么引起精神分裂症患者的乙酰化缺陷，换言之是什么导致DNA无法发挥指导功能，但从医学角度看这意义不大。如果研究人员能可靠地证实乙酰化是该问题的原因所在，那么他们可以寻找重新启动指导功能的途径，从而有望治愈或改善这些患者的病症。
Thomas认为前景无限。年轻患者大脑的研究结果更显著，基于此，她认为可有效证明组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗有助于逆转或预防该疾病的进展，对于年 轻患者而言尤其如此。当前的精神分裂症药物治疗往往仅针对某些症状（如幻觉与幻想），且副作用很大（包括运动问题、体重增长糖尿病）。如果去乙酰化酶抑制剂对该病的根本病因有效并经证实无毒，那么其可改善其它症状并大大扩大治疗选择。
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