重视慢性淋巴细胞白血病的规范诊治
2012-02-07 12:16:35   来源：中国医学论坛   作者：  评论：0 点击：

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是欧美国家最常见的白血病，占成人白血病的近1/3。我国尽管缺乏确切的流行病学数据，但临床上CLL患者并不少见，随着人口老龄化及诊断水平的提高，发病率较之前有所增高，国内血液病专家对其关注度逐渐提高。

　　近两年，中华医学会血液学分会在2010年制定的《中国CLL诊断与治疗专家共识》基础上，2011年制定了《中国CLL诊断与治疗指南》。本文结合近年来国际上CLL诊治与研究领域取得的巨大进展与国内的诊治指南，对CLL的规范诊治给予简要评述。

　　CLL 的诊断

　　随着人们对自身健康状况的不断重视及血细胞计数仪在临床上的常规应用，越来越多的CLL 患者在疾病早期得到诊断。2008年，国际慢性淋巴细胞白血 病工作组（IWCLL）提出了新的CLL 诊断标准，即以外周血B淋巴细胞绝对计数而不是淋巴细胞绝对计数≥5×109/L为基本要求。CLL的诊断与鉴 别诊断须临床结合血常规、外周血或骨髓细胞形态学（必要时淋巴结、脾脏活检病理形态及免疫组织化学检查）、流式细胞术免疫分型、染色体核型分析[包括荧光 原位杂交（FISH）检查]及分子生物学检查。

　　早期CLL 患者常无CLL 相关症状、体征，血常规血红蛋白及血小板正常、但白细胞计数不同程度增多伴淋巴细胞比例明显增高时应引起足够重视，并给 予进一步检查。外周血涂片（CLL 的诊断不一定进行骨髓穿刺涂片或骨髓活检）是CLL 诊断的基本检查，CLL 血象以成熟小淋巴细胞为主，伴特征性的 涂抹细胞（计数通常＞30%，且还是预后良好的标志，其他慢性B淋巴细胞增殖性疾病常无此种细胞）；幼稚淋巴细胞计数常＜2%，若其在淋巴细胞中的比例 ≥10%及≤54%，则为CLL 的变异型（CLL/PL），≥55%则诊断为幼稚淋巴细胞白血病（PLL）。须注意的是，对于幼稚淋巴细胞比例较高的患 者，应注意排除套细胞淋巴瘤（MCL，特别是淋巴细胞计数非常高时）、边缘区淋巴瘤（MZL）甚至急性淋巴细胞白血病。

　　流式细胞术免疫表型分析是诊断CLL的最重要检查，须强调的是，分析所用的单克隆抗体至少应包括表面免疫球蛋白（sIg，κ 及λ）、CD5、 CD19、CD23、FMC7、CD20、CD22 等。流式细胞术确认CLL 细胞的克隆性是CLL 诊断的必要条件，判断标准为κ/λ 的 值＞3:1 或＜0.3:1，或sIg-CD19+细胞占CD19+细胞的比例＞25%，sIg+则提示为成熟B淋巴细胞。另外，除注意抗原表达的阴性或 阳性外，还须关注表达强弱，对于免疫表型不典型或免疫表型积分＜4的患者，应进一步与MCL、MZL等鉴别，最近文献报道CD200（在CLL中高表 达）、CD148（在CLL 中低表达）对CLL 与MCL、MZL 等的鉴别具有一定价值。若表达CD34、TdT 等干细胞或祖细胞标志，即使形态学 为成熟小淋巴细胞也应诊断为急性淋巴细胞白血病或淋巴母细胞淋巴瘤。当然，流式细胞术还能检测ZAP70、CD38、CD49d 等预后标志物及微小残留 病（MRD）。

　　在CLL中，染色体核型分析或FISH主要用于检测17p-（p53 基因缺失）、11q-（ATM 基因缺失）等预后标志，t（11；14）是 MCL 的特征性标志，有助于与CLL 鉴别。分子生物学检查对CLL 的诊断价值不大，核苷酸聚合酶链式反应（PCR）检测IgH、IgL重排可以确认 克隆性，该方法也常用于检测p53基因、IGHV基因突变等预后相关标志物及MRD。对于难以确诊的病例，应尽量进行淋巴结、脾脏或骨髓活检及免疫组织化 学检测，如MCL细胞CCND1阳性。

　　CLL 的预后

　　CLL诊断后，根据患者是否具备治疗指征决定其是否需要尽快治疗，切忌过度治疗。对治疗指征的正确理解有几点须注意：①“动态”比“静态”更重要，应 强调进行性贫血及血小板减少、进行性淋巴细胞增高、进行性肝脾或淋巴结肿大等症状，如患者血小板计数为80×109/L，若按临床分期属晚期，须尽快治 疗，但若无其他治疗指征，我们还是建议密切观察；②淋巴细胞的动态变化只有在外周血淋巴细胞计数≥30×109/L时才适用；③一般认为，淋巴细胞绝对计 数不是治疗的指征，目前也缺少足够的证据支持计数为多少时才开始治疗，目前国内外规定，淋巴细胞计数为（200~300）×109/L以上或有白血病淤滞 症状（该症状临床上很难把握）时开始治疗，并应尽可能追溯患者既往血常规，了解变化规律，避免延误治疗；④盗汗是指透湿性出汗。对于无治疗指征的患者，建 议每隔2~6个月随访，无需太频繁。

　　对于具有治疗指征的患者，应根据患者的临床生物学特征分层治疗，首先，患者应进行全面检查，明确是否“适合”积极治疗，“ 适合”患者的要求是疾病累 积积分（CIRS）＜6及肌酐清除率≥70 ml/min，患者年龄不是决定因素，“适合”的70岁以上患者对积极治疗[如氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单 抗（FCR）方案]的疗效（短期或长期）及不良反应与＜70岁的患者无明显差异。对所有身体适合的患者应采取FCR等方案积极治疗，其他患者则根据情况采 取减低剂量或不良反应较小的化疗±利妥昔单抗，或最佳支持治疗；其次，治疗（包括一线治疗及难治和复发的CLL治疗）开始前，推荐常规FISH检测 17p-及11q-，根据其结果采取相应的治疗策略；最后，对于复发难治的患者，还应考虑对既往治疗的反应及疾病进展时间等，一般来说，既往接受化疗者持 续缓解时间＞1~2年，或既往接受免疫化疗者的持续缓解时间＞2~3年时，则可重复之前的治疗；较短时间内疾病进展者须改变治疗方案。

　　积极治疗

　　与氟达拉滨+环磷酰胺（FC）方案相比，FCR方案一线治疗“适合”的CLL患者不仅可提高总的客观有效率（ORR）、改善无进展生存（PFS），无 论是回顾性还是最近的前瞻性研究均显示，FC方案联合利妥昔单抗可显著延长CLL患者的总生存（OS）期。癌症与白血病研究组B（CALGB）的回顾性研 究也显示，利妥昔单抗联合氟达拉滨（FR）较氟达拉滨（Flu）单药可显著改善患者OS，因此，化学免疫治疗已成为CLL 的首选治疗策略，其中FCR为 标准治疗方案。

　　缓和治疗

　　对于具有某种并发症、器官功能损害或体能状态下降的患者，则应选择低强度治疗，目前主要推荐低强度化疗联合利妥昔单抗（R），如减低剂量的FCR、苯 丁酸氮芥±R、苯达莫司汀±R、来那度胺±R等。近几年，几项国际性多中心临床研究显示，传统药物苯丁酸氮芥±R是治疗该类患者的重要方案，由于苯丁酸氮 芥使用方便（口服）、副作用小及价廉，特别适合于年龄较大或一般情况较差的，或经济条件不好的患者。

　　姑息治疗

　　对于器官功能严重损害、有严重并发症、寿命预期低的患者，应采取姑息治疗，如最佳支持治疗、利妥昔单抗单药及苯丁酸氮芥等治疗手段。

　　其他治疗

　　最近，由于对微环境及BCR等信号通路在CLL 发病、病情进展中的作用不断得到认识，作用于微环境及各种信号通路的药物陆续研发并用于CLL 治 疗，并初步显示对难治和复发CLL 具有较好疗效，特别是对于淋巴结明显肿大、p53基因异常的患者，此类药物（联合其他不同机制的药物疗效可能更佳）可 能获得较好疗效。基因工程修饰的T细胞治疗难治CLL初步显示诱人疗效。不断研发的单克隆抗体也用于CLL治疗。异基因造血干细胞移植，特别是非清髓移植 可能是目前治愈p53基因异常及难治CLL的唯一手段。

　　我们有理由相信，随着CLL 发病机制的不断阐明及其相应药物的不断研发，联合多种作用机制药物的治疗策略最终将显著改善CLL 患者的预后，甚至使CLL 成为一种可治愈的疾病。

　　本期CLL专刊由中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任、国内专门从事淋巴系统肿瘤临床诊治和研究的知名专家邱录贵教授组稿，在对《中国CLL 诊治指南》进行解读的基础上，比较全面系统地介绍了近年来该领域的重要进展，很值得血液学和肿瘤领域的同道们拜读。