抗凝领域升起冉冉新星
2012-01-10 16:49:21   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

凝血酶抑制剂、直接Ⅹ因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班是 3种新型口服抗凝药，经多项随机对照研究历练，面对传统抗凝药存在的起效缓慢、须严密监测、治疗窗狭窄、与食物或药物之间有较多相互作用等问题，它们正在 演绎着“长江后浪推前浪”的故事。在2011年岁末接受本报专访时，《卒中》（Stroke）、《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）与《纵 览与点评-心脏病学分册》（J Watch Cardiology)三大权威期刊主编均提及，在2011年的心血管疾病领域，新型抗凝药的研究结果最值得 关注，在未来的2012年，新型抗凝药的应用前景最值得期待……

　　达比加群

　　2011年2月14日，美国心脏病学会基金会/美国心脏学会/美国心律学会（ACCF/AHA/HRS）基于RE-LY研究的重要证据，特在最新版 《房颤患者管理指南》中对达比加群的应用作了局部更新。指南推荐：对于永久性房颤发作及有卒中或体循环栓塞危险因素的患者，如未接受心脏瓣膜修复术、无显 著影响血流动力学的瓣膜病、无严重肾功能衰竭（肌酐清除率<15 ml/min）或终末期肝病（基本凝血功能受损），使用达比加群预防卒中和全身血 栓栓塞有效，可作为华法林的替代选择，推荐级别为Ⅰ/B类。

　　利伐沙班

　　美国心脏学会（AHA）2011年会公布的ATLAS ACS2-TIMI研究结果显示，与安慰剂相比，利伐沙班（2.5 mg，bid）用于急性冠 脉综合征（ACS）住院患者，显著降低患者死亡、心脏病发作和卒中发生率，但同时显著升高冠状动脉旁路移植术（CABG）无关的严重出血和颅内出血发生 率，相关致死性出血发生率与安慰剂相当。

　　本报就此采访北京安贞医院马长生教授时，他指出，在本届AHA年会揭晓的3项抗凝研究中，仅ATLAS ACS2-TIMI研究显示出阳性结果，总体 结果好，医生应思考接下来如何将此结果转化为临床实践，是否对低危ACS患者也需要使用该药？他还强调，即使新型抗凝药在国内应用之后，考虑到费用问题， 华法林仍具有很宽广的应用空间，并将在未来很长时间内无法被替代。

　　除研究以外，利伐沙班在进入临床的道路上也连遇绿灯。2011年7月5日，美国食品与药物管理局（FDA）批准利伐沙班用于接受择期髋、膝关节置换术 的成人患者，以预防静脉血栓栓塞。2个月之后，FDA心血管和肾脏药物咨询委员会根据最终投票结果，于2011 年9 月8 日批准该药用于房颤患者，以 预防卒中；尽管当时美国克利夫兰诊所的尼森（Nissen）教授投出了唯一的反对票（9票支持，另有1票弃权），认为仅根据非劣效性结果下定论，证据尚不 充分，尽管包括主席在内的4位学者建议利伐沙班仅应作为其他抗凝治疗失败后的三线治疗用药，但最终委员会仍依据ROCKET-AF结果通过了利伐沙班至少 是华法林有效替代选择的建议。同样基于ROCKET-AF研究结果，2011年12月19日，利伐沙班被欧盟批准用于非瓣膜性房颤相关卒中和全身栓塞的预 防及深静脉血栓的治疗。

　　阿哌沙班

　　在2011年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，美国杜克大学格兰杰（Gran-ger）教授在众人期待中公布了ARISTOTLE（随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验）研究结果，被大会主席和执行主席一致认为是本届年会的最大亮点。

　　该研究共纳入18201例房颤患者（合并其他至少一项卒中危险因素），随机给予阿哌沙班（5 mg，bid；部分选择性患者服用 2.5 mg，bid）或校正剂量的华法林[国际标准化比值（INR）控制在2.0~3.0]。中位随访1.8年结果显示，与华法林相比，阿哌沙班可将卒 中或全身栓塞、大出血、死亡率分别降低21%、31%和11%，优于华法林，且患者出血更少、死亡率更低。大会执行主席伯姆（Behm）教授认 为，ARIS-

　　TOTLE研究结果很可能改变临床实践。N Engl J Med也发表了题为《房颤抗凝新纪元》的述评，指出尽管可能还需要进一步的研究揭示长期阿哌沙班治疗的安全性和风险，但这一结果已经向我们传递了阿哌沙班将在未来心脑血管事件二级预防中发挥重要作用的信息。

　　本报在采访该研究中国地区主要负责人、中国医学科学院阜外心血管病医院朱俊教授时，他指出，中国有36个中心参与了该研究，共入选843例患者，是迄 今为止我国在房颤抗凝国际大规模研究中入选病例最多的一次。研究过程也使我们看到，国内有很多患者在入组前从未接受过抗凝治疗，提示国内房颤抗凝还有很多 工作要做，目前加强华法林抗凝治疗还是当务之急，之后才有可能谈及新型抗凝药能否逐渐替代华法林的问题。

　　然而，今年N Engl J Med发表的另一篇随机双盲对照研究似乎又带来了一些坏消息。研究在高危ACS患者中比较了阿哌沙班与安慰剂，结果显示，在标准抗血小板治疗的同时，阿哌沙班并未减少缺血事件，却导致了更多出血事件的发生。

　　此外，AHA2011年会发布的ADOPT研究（随机双盲设计）也未在对阿哌沙班与依诺肝素的比较中得到阳性结果。该研究纳入6528例因充血性心力 衰竭、急性呼吸衰竭和感染而住院的患者，随机予以伊诺肝素（40 mg，qd）皮下注射6~14天或阿哌沙班（2.5 mg，bid）口服30天治疗，结 果显示，伊诺肝素与阿哌沙班组患者的静脉血栓栓塞发生率分别为3.1%和2.7%，并无显著性差异；但与伊诺肝素组相比，阿哌沙班组患者出血发生率显著较 高（0.47%对0.19%），提示阿哌沙班治疗30天预防静脉血栓栓塞的作用并不优于伊诺肝素治疗1~2周，且显著增加出血事件。

　　尽管并未事事尽如人意，阿哌沙班的上市之路尚未如何受阻。2011年5月，欧盟已批准阿哌沙班在其27个成员国中用于接受择期髋、膝关节置换术的成人患者，以预防静脉血栓栓塞。FDA也已于2011年11月接受了阿哌沙班预防房颤后患者卒中和全身栓塞的新药申请。