PCI术前他汀应用：从机制到临床实践
2013-08-24 16:23:28   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

大量证据证实，经皮冠脉介入治疗（PCI）术前使用大剂量他汀可带来多种获益。这些获益包括降低围术期心肌梗死（MI）、预防急性期主要不良心血管事件（MACE）、预防术中术后无复流、预防对比剂肾病（CIN）等。2011年美国PCI指南推荐PCI术前使用大剂量他汀治疗以降低围术期MI。证据和指南已“万事俱备”，而确保指南落地，促使PCI围术期他汀治疗的临床管理，尚需我们转变观念，明确临床操作细节，以便于临床执行。
　　转变观念：深刻理解获益机制

　　PCI术前大剂量他汀治疗的获益已远非降胆固醇作用可以解释，但可以明确的是，这种有益的效应是通过他汀类药物的多效性来实现的。既往的研究表明，他汀类药物的抗炎、改善内皮功能、抗血小板等效应均可能是其作用机制。但是，以这些机制解释大剂量他汀类药物才具有的这种保护效应均缺乏直接的证据。从既往完成的临床试验来看，他汀类药物的这种保护作用非常类似于药物诱导的缺血预适应（IPC）。我们推测，PCI术前大剂量他汀治疗的获益或与模拟缺血预适应有关。IPC是有效的内源性心肌保护措施，但需要在心肌缺血前进行，故临床应用受限。研究发现，多种药物可以激发体内内源性物质模拟IPC产生心肌保护效应，从而出现了药物预处理（PPC）的概念。

　　我们完成的一项阿托伐他汀模拟缺血预适应的动物实验（待发表）中，与缺血再灌注（I/R）组相比，IPC组和阿托伐他汀组的心肌缺血面积和心肌梗死面积均显著降低（P<0.05），且两组组间无显著差异（图1）。在另一项氟伐他汀预处理对大鼠在体心肌缺血再灌注损伤的实效性保护作用研究中，氟伐他汀预处理对心肌缺血的保护作用存在两个时相，第一时相迅速而强大，1 h内即可出现，持续6 h；第二时相作用较弱，24 h后出现，持续时间大于48 h。与IPC相比，氟伐他汀预处理的心肌保护作用在第一时相稍弱，第二时相相近。

　　他汀的模拟缺血预适应的快速相与其通过多效性作用诱导蛋白激酶C（PKC）或酪氨酸激酶等有关。而延迟相则与多效性作用介导的诸如一氧化氮合酶（NOS）、环氧合酶2（COX-2）及某些特定热休克蛋白等心脏保护蛋白的合成有关。进一步的研究表明，他汀类药物的这种保护作用可以被线粒体ATP敏感钾通道的特异阻断剂或线粒体膜通透转换孔的特异开放剂所阻断，而线粒体ATP敏感钾通道-线粒体膜通透转换孔通路是缺血预适应的最终主要机制通道。

　　因此，我们有足够理由认为，他汀类药物启动（或模拟）的缺血预适应是PCI术前他汀类药物心肌保护作用的主要机制之一。

　　确保落地：明确PCI术前他汀管理的临床操作细节

　　细节1：何时启动他汀？

　　建议冠脉造影前启动大剂量他汀治疗；如果入院前一直使用他汀，可于入院后改用大剂量他汀，此时最忌停用他汀。

　　欧美ST段抬高型心肌梗死（STEMI）指南强调，急性冠脉综合征（ACS）患者入院后，无论基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）水平，应尽早启动大剂量他汀治疗。既往AYMYDA系列研究及NAPLESⅡ研究中，术前启动强化他汀治疗的时间为术前7天至术前12 h，在此时间内启动强化他汀治疗均带来了围术期获益。2005年一项回顾性研究中，ACS/PCI患者入院前及入院后持续使用他汀，或入院后24 h内新启动他汀治疗，均可显著降低院内死亡。而入院后停用他汀及未使用他汀治疗者，院内死亡风险大大增加。我们的动物实验（待发表）表明，如果口服阿托伐他汀，发生心肌保护的最佳时间出现在服用阿托伐他汀后12 h左右（图2）。由此可见，PCI术前越早启动强化他汀治疗预后越好，至少应在PCI术前12 h就应给予。

　　细节2：使用何种他汀，多大剂量？

　　对于ACS/PCI人群，应选择有明确随机对照试验（RCT）证据支持且被指南明确推荐的他汀及剂量。

　　回顾性研究显示，PCI围术期常规剂量他汀治疗对围术期心肌损伤无保护作用。该研究术前使用的他汀包括阿托伐他汀10~20 mg，辛伐他汀20~40 mg，氟伐他汀40 mg，瑞舒伐他汀10 mg和普伐他汀10 mg。而我们最新完成的荟萃分析（待发表）表明，仅阿托伐他汀40 mg以上或相当于该剂量的其他他汀才有PCI术中的心肌保护作用；常规剂量他汀则无PCI术中的心肌保护作用。

　　最新欧美STEMI指南明确推荐ACS患者使用阿托伐他汀80 mg，这是众多国外研究中的常用剂量，这一剂量是否适合中国人群？国人研究（Coronary Artery Disease 2011,22:87）业已证实，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者PCI术前使用阿托伐他汀80 mg可显著降低术后30天MACE。STEMI患者PCI术前使用阿托伐他汀80 mg可预防术后CIN，且强化阿托伐他汀治疗未增加不良药物反应。《临床心血管病杂志》最新发表的一项研究中，不稳定心绞痛患者介入术前2天阿托伐他汀80 mg/d较瑞舒伐他汀20 mg/d更有效降低术后炎症反应和心肌损伤（图3）。

　　细节3：术后如何继续他汀治疗？

　　综合现有证据和指南，结合中国国情，建议PCI术后阿托伐他汀40 mg/d治疗至少1个月，以后终生服用他汀，治疗目标为LDL-C<70 mg/dl（1.8 mmol/L）

　　2011美国PCI指南强调，PCI术后应长期他汀管理，极高危患者LDL-C应降至<70 mg/dl（1.8 mmol/L）。现有证据显示，PCI术后大剂量他汀治疗（而非考量LDL-C是否达标）可带来更多获益。早期发表的STRAP研究中，PCI术后阿托伐他汀80 mg/d治疗4个月显著增加内皮祖细胞（EPC）计数，从而可以加速血管内皮的恢复。最新发表的香港人群中进行的VENUS研究则于PCI术后使用阿托伐他汀40 mg/d治疗6个月，较阿托伐他汀10 mg/d显著降低了斑块体积百分比和斑块内坏死核心的扩展，并显著降低了MACE事件的发生。MIRACL研究使用阿托伐他汀80 mg/d治疗4个月，PROVE IT研究使用阿托伐他汀80 mg/d治疗2年，而TNT-PCI亚组研究则使用阿托伐他汀80 mg/d治疗5年，这些研究均显著降低了心血管事件的发生风险。需要指出的是：PCI术前应用他汀类药物，“强化”指的是剂量的强化，选择药物说明书允许范围内的最大剂量，目标是急性期挽救心肌；PCI术后应用他汀类药物，“强化”指的是目标值的强化，应将LDL-C长期控制在70 mg/dl（1.8 mmol/L）以下，目标是最大限度降低远期心血管事件风险。

　　PCI术前大剂量他汀治疗的获益已为大量证据证实，且受到指南明确推荐。PCI术前他汀治疗的获益与多效性作用带来的模拟缺血预适应有关。促进PCI术前他汀管理，需明确临床操作细节。依据现有证据和指南，建议PCI前启动阿托伐他汀≥40 mg，PCI术后阿托伐他汀40 mg/d至少使用1个月，之后长期他汀治疗并达到LDL-C<70 mg/dl（1.8 mmol/L）的治疗目标。