家族性高胆固醇血症的多基因遗传原因
2013-03-07 11:55:30 来源：37度医学网 作者： 评论：0 点击：
级联测试有多大作用？
背景
家族性高胆固醇血症是一种常见的常染色体显性遗传疾病，由三个已知基因中的突变造成。 英国指南推荐采用以 DNA 为基础的级联测试来识别受累亲属；但是，大约有 60% 的患者呈突变阴性。 我们评估了这一假说，即：家族性高胆固醇血症也可能由常见的提高 LDL-C 水平的等位基因的微小效应聚集而引起。
方法
在 2011 年 11 月，我们从英国的三个中心内收集了具有家族性高胆固醇血症患者的样本，并将其与来自英国 Whitehall II (WHII) 研究的健康对照样本进行了比较。 我们还研究了来自比利时的一家脂质门诊（Hôpital de Jolimont，Haine St-Paul，比利时）的患者，并将其用于验证分析。 我们根据全球脂质遗传学联合会 (Global Lipid Genetics Consortium) 识别出的 12 种常见的提高 LDL-C 水平的等位基因对受试者进行了基因分型，并构建了提高 LDL-C 水平基因的加权评分。 我们在未确定基因突变的家族性高胆固醇血症患者、具有确定基因突变的患者以及来自 WHII 研究的对照者中，比较了上述基因评分的分布情况。
结果
我们招募了 321 名呈突变阴性的英国患者（和 451 名比利时人），319 名呈突变阳性的英国患者（和 273 名比利时人），以及 3020 名来自 WHII 的对照受试者。 WHII 参与者的平均加权 LDL-C 基因评分 (0·90 [SD 0·23]) 与 LDL-C 浓度密切相关 (p=1·4 × 10−77 ; R2 =0·11)。 呈突变阴性的英国患者的平均加权 LDL-C 评分 (1·0 [SD 0·21]) 显著高于 WHII 对照组 (p=4·5 × 10−16 )，在呈突变阴性的比利时患者中也有类似情况 (0·99 [0·19]; p=5·2 × 10−20 )。 在英国 (0·95 [0·20]; p=1·6 × 10−5 ) 和比利时 (0·92 [0·20]; p=0·04) 的呈突变阳性的患者中，该评分也高于 WHII 对照组。 呈突变阴性的英国患者中有 167/321 (52%) 的评分位于 WHII 对照组的加权 LDL-C 基因评分分布的十分位数的前三分之一，且仅有 35 人 (11%) 落在该评分的十分位数的后三分之一。
结果解读
在具有家族性高胆固醇血症患者中，有相当多的患者并无已知基因突变，他们 LDL-C 浓度的升高可能由多基因遗传造成，这可能会损害级联测试的效果。 在存在突变的患者中，大量的多基因因素可能会增加该疾病外显率的变化。
Talmud PJ, Shah S, Whittall R, et al. Use of low-density lipoprotein cholesterol gene score to distinguish patients with polygenic and monogenic familial hypercholesterolaemia: a case-control study. The Lancet. 2013;doi:10.1016/S0140-6736(12)62127-8.
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