新型抗凝药能否替代华法林？
2012-02-10 09:21:31   来源：中国医学论坛报   作者：  评论：0 点击：

近半个多世纪以来，华法林一直作为口服抗凝治疗的主打产品，在非瓣膜性心房颤动（房颤）血栓栓塞并发症的预防方面发挥着关键作用。然而，伴随临床试验证据的不断积累，利伐沙班、阿哌沙班和达比加群酯等新型口服抗凝药物对华法林的传统地位形成了巨大冲击。在可预见的将来，华法林与新型口服抗凝药将各自扮演何种角色、华法林是否将逐渐淡出历史舞台目前仍具争议。
正方：

华法林应用现状令人沮丧

　　随着房颤发病率不断攀升，血栓栓塞预防日益受到重视。自上世纪90年代始，陆续公布的一系列大规模临床试验结果证实，与安慰剂或口服阿司匹林相比，维生素K拮抗剂华法林可显著降低血栓栓塞发生率。因此，华法林逐渐成为瓣膜病与非瓣膜病房颤患者的标准治疗方法，各项指南均对此有明确推荐。

　　但自从上述证据诞生之日起，人们亦没有忘记在现实世界中调查华法林的应用情况，其结果令人沮丧。欧洲心脏调查研究结果显示了所有会员国CHADS2≥2分患者使用华法林的情况，结果显示，总体上仅约50%~60%的患者使用了华法林。而以往人群调查和新近在欧洲心脏病大会上公布的全球调查结果均显示，我国华法林的使用率更是低得可怜。

　　探寻原因：华法林自身弱点无法克服

　　华法林临床应用率如此之低，原因何在？除医学实践本身和医疗政策因素外，华法林自身的缺点亦是无法克服的原因。

　　在药代动力学方面，华法林具有半衰期长、蛋白结合率高等特点，与多种食物和药物可发生相互作用，作用“稳态”不易获得。临床上华法林的治疗窗口很窄，须频繁取血监测国际标准化比值（INR），并可能需要反复调整剂量。这对某些人群（如老年患者）是一大障碍。为指导患者使用华法林，我国和其他国家都开展了专门的抗凝门诊，这虽是好事，但也从另一面说明该药应用的复杂性。

　　近年对不同人种中华法林代谢特点的基因多态性研究更令人担心，如不事先检测基因，没有人知道某一患者是属于哪种代谢类型，但目前证据尚无法证实基因检测可更好地改善疗效，减少并发症。因此，任何患者开始使用华法林时都是摸索性治疗。学术界对不同人种是否需使用相同的INR达标范围争论不休。但因缺乏证据又无法互相说服。在这样的背景下，除了更好地管理华法林抗凝患者，别无他路。麻烦是必然的，出现偶尔的致死性并发症亦是难免。

　　另辟蹊径：在新型抗凝药上打主意，努力没白费

　　为何不另辟蹊径？事实上，在华法林大量应用的同时，人们就不断在探索新抗凝方法。①双重抗血小板治疗因疗效太差失败；②“第一个吃螃蟹”的新型凝血酶抑制剂希美加群，虽疗效和大出血情况均不劣于华法林，但因肝功能损害过多而出局；③左心耳封堵似有很好前景，但仅有小样本研究，且为创伤性治疗措施；④射频消融后是否可不抗凝，争论不休。找来找去，还是在新型抗凝药上打主意。

　　在希美加群失败后人们并未灰心，继续在凝血瀑布上两个主攻点（直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂）打攻坚战。新型抗凝药在设计阶段，就直接针对华法林的软肋，要求疗效不能劣于华法林，出血并发症不能多于华法林，安全性好，临床使用不需监测，不需调整剂量。从某种角度讲，新型抗凝药的研发就是为了替代华法林！达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班3个药物在探索房颤适应证前，都进行了骨科术后深静脉血栓预防（部分有治疗）的临床试验，有些还进行了急性冠脉综合征的研究，在非瓣膜病房颤方面都进行了大规模国际多中心临床试验，样本量都超过14000例。我国研究者参加了所有3项试验，并贡献了数量可观的病例资料。

　　2011年，尽管心血管病研究领域有很多新进展值得回味，但新型口服抗凝药及与之相关的临床研究无疑是备受关注的话题之一。

　　近半个多世纪以来，华法林一直作为口服抗凝治疗的主打产品，在非瓣膜性心房颤动（房颤）血栓栓塞并发症的预防方面发挥着关键作用。然而，伴随临床试验证据的不断积累，利伐沙班、阿哌沙班和达比加群酯等新型口服抗凝药物对华法林的传统地位形成了巨大冲击。在可预见的将来，华法林与新型口服抗凝药将各自扮演何种角色、华法林是否将逐渐淡出历史舞台目前仍颇具争议。

　　新型口服抗凝药优势明显

　　疗效

　　RE-LY试验提示，在预防卒中和体循环栓塞方面，达比加群酯110 mg bid疗效不劣于华法林，150 mg bid显著优于华法林。

　　ROCKET-AF试验提示，利伐沙班在符合方案人群（主要疗效指标）中非劣于华法林，在接受治疗的安全性人群中优于华法林。

　　ARISTOTLE试验结果显示，阿哌沙班在主要终点疗效方面优于华法林。

　　在不同卒中类型中，上述3种新药较华法林均显著减少出血性卒中，达比加群酯150 mg组缺血性卒中亦减少。另外，阿哌沙班还探索了一个现存困惑的领域，即在不适合使用华法林的患者中与阿司匹林进行比较。AVERROES试验因阿哌沙班预防卒中和体循环栓塞显著优于阿司匹林而提前结束。

　　出血并发症

　　与华法林相比，达比加群酯110 mg组（P=0.003）和阿哌沙班（P<0.001）治疗组大出血事件明显减少，利伐沙班和达比加群酯150 mg组大出血与之相当。其中，达比加群酯两个剂量和阿哌沙班总出血事件发生率亦降低。

　　安全性

　　3种新药的不良事件发生率均与华法林相似（达比加群酯消化道副作用稍多），且无任何一种新药可造成过多的肝功能损害。

　　药代动力学

　　根据临床前试验结果，3种药物药代动力学特点都显著优于华法林，半衰期均为12 h左右，药物相互作用较少，不需监测，所有药物都使用相同剂量（在临床试验中可根据部分人群病情减量）。

　　至今，新的抗凝药在房颤抗凝治疗学术层面，已全胜华法林。达比加群酯和利伐沙班已在国外取得房颤抗凝治疗适应证，阿哌沙班正在申请中，另一个新药依度沙班正在进行临床试验，会在不久的将来加入到替代华法林队伍中来。

　　当然，取代不可能立刻发生。新型抗凝药与华法林的比较目前还主要在临床试验层面上，尚缺乏大量临床应用经验，对其安全性还要进行长期考验。尽管这些新药安全性好，但还是会造成出血，而至今为止，尚无临床可使用的拮抗剂。另外，价格也是一个不可逾越的限制因素，如价格患者不能承受，或未加入医疗保险系统报销范围，那“取代”还是一句空话。但目前发展方向已十分清楚，新型抗凝药的迅速成长是一个不可阻挡的趋势，必将逐步取代华法林而开启一个房颤抗凝的新时代。
 

反方：

华法林:自身缺陷限制其广泛应用

　　在60年的临床应用中，华法林的疗效和安全性已得到充分论证，是目前临床应用最广泛的口服抗凝药。然而，华法林自身的缺陷在一定程度上限制了它的临床使用。

　　①作为维生素K抑制剂，华法林通过抑制肝脏合成维生素K依赖的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）发挥抗凝血的作用，大量富含维生素K的食物均可能会影响华法林的抗凝效果；②与诸多其他药物竞争血浆蛋白结合或肝脏代谢酶，华法林的药代动力学发生改变，抗凝疗效增强或减弱；③须长期测定国际标准化比值（INR）来监测华法林的抗凝效果，经常需要调整用药剂量，但即使在最正规的治疗监测下，仅有约60%的抗凝达标率（INR 2~3）；④在长期抗凝过程中，华法林引起严重出血的年发生率约为3%~5%。

　　因此，制药领域多年来一直致力于探索更为有效、安全、使用方便的口服抗凝药。

　　新型口服抗凝药: 好，但替代华法林为时尚早

　　直接凝血酶抑制剂达比加群酯（为达比加群的前体药）、Ⅹa因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班是近年来用于临床的新型口服抗凝药。上述3种新药分别在RE-LY、ROCKET-AF和ARISTOTLE试验中、在非瓣膜性心房颤动（房颤）患者中与华法林进行了直接比较。

　　总体上讲，新型口服抗凝药对各种栓塞事件（包括卒中）的预防作用优于（或不劣于）华法林，严重出血的发生率低于华法林，且口服给药方便，临床上无需对抗凝效果进行常规监测，不存在明显的药物相互作用。

　　到目前为止，达比加群酯和利伐沙班已获得美国食品与药物管理局（FDA）批准用于房颤的治疗。这些新型口服抗凝药的问世，为临床抗凝治疗翻开了新的篇章。

　　尽管华法林在临床应用过程中存在着这样或那样的缺点，新型口服抗凝药像一颗颗璀璨的明星熠熠生辉 ，但要获得与华法林类似的临床地位，尚需经历相当漫长的过程。

　　新型抗凝药尚存劣势

　　1. 缺乏剂量调整依据

　　新型口服抗凝药在临床应用中无须常规监测抗凝效果，大大简化了给药过程。然而，由于缺乏对抗凝程度的有效监测，对一些特殊（如明显肝、肾功能不全，肥胖等）患者，需要调整给药剂量。由于临床试验均排除了这些特殊患者，故在大多数情况下，缺乏对特殊患者进行剂量调整的依据。

　　2. 尚无拮抗剂

　　在临床实践中，至今尚无针对这些新型口服抗凝药的拮抗剂，一旦药物引起严重出血，治疗将是非常棘手的问题。一些新型口服拮抗药正处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验验证过程中，但真正应用于临床尚需时日。

　　3. 药物联用存疑虑

　　很多心血管病患者需要服用抗血小板药物，甚至接受双联抗血小板药物治疗。如这些抗血小板药物必须与新型口服抗凝药合用，将在多大程度上升高严重出血发生率目前尚不明确，是否应调整剂量？如何调整？在剂量调整后是否会影响抗凝效果？这些问题均有待解决。

　　4. 价格昂贵

　　新型抗凝药价格昂贵，达比加群酯在美国用于房颤抗凝的日治疗费用为6.75美元，利伐沙班在国内日治疗费用约为100元，而很多心血管疾病（如房颤、机械瓣置换术后）须终身抗凝，因此，对绝大多数国内患者来说，长期应用这些药物在目前看来显然还不现实。

　　5. 长期依从性堪忧

　　新型抗凝药长期使用的依从性堪忧。达比加群酯和阿哌沙班的半衰期分别为8~15小时和14~17小时，均需每日给药两次，对治疗依从性差的患者，易致药物漏服。由于这些新药在治疗过程中不需要监测抗凝强度，无法了解患者长期治疗的依从性。此外，药物昂贵也是制约治疗依从性的因素，患者往往因顾虑治疗费用而自行减少给药次数，而患者长期治疗依从性的好坏是决定抗凝疗效和安全性的重要因素之一。

　　6. 患者须严格选择

　　在新型抗凝药相关随机、双盲、国际多中心大型临床试验中，对患者的入选条件都进行了严格限制。因此，将临床试验中获得的安全性数据推广至实际临床情况下的患者须谨慎。达比加群酯是首个被FDA批准（2010年10月）用于治疗房颤的新型抗凝药。自2008年3月至2011年10月，该药在世界范围内共引起260例致死性出血并发症，发病率为63例/10万患者-年，2011年12月7日美国FDA宣布对达比加群酯上市后严重出血并发症的发生情况进行调查。

　　7. 部分患者获益不明

　　对接受华法林治疗INR稳定维持在治疗范围内的患者，是否仍能从新型抗凝药的治疗中进一步获益尚不明确。目前还缺乏前瞻性临床试验证据，支持这些患者换用新型抗凝药。