多学科直肠癌诊疗指导（综述）
2015-02-20 20:20:03   来源：   作者：  评论：0 点击：

1908年Miles教授对直肠癌的治疗提出了革命性的方案。现如今，每个医生都在为能够给患者提供更好的治疗而寻找出路，但是单方面的医疗决定可能会受到个人因素的影响，也往往缺乏循证医学的支持。第一个多学科治疗决策方案的尝试是在英国实施的，其治疗的疾病为乳腺癌，Kesson教授表示：多学科治疗能够给患者带来给多的益处。
近期，Berho教授等在JAMA Surgery杂志上发表了一篇关于直肠癌多学科治疗的综述，本文关注的是直肠癌治疗中的一些变化，并且强调多学科会诊在最优化的肿瘤学结果中的重要性。Burton教授等表示，多学科会诊直肠癌的影像资料能够提高根治性切除率。
现如今，术者不再是独自对适合的治疗方式负责，而是依赖多学科的参与，这包括：术者、放射肿瘤医生、肿瘤医生以及病理医生。
表1 各学科在治疗直肠癌中的具体分工
放射科医师的作用

美国临床肿瘤协会指南建议：术前直肠癌的分期需要进行结直肠内镜检查；腹部、胸部和骨盆的增强CT；以及检测癌胚抗原水平。对肿瘤原发部位，应当进行一次完整的结直肠镜检查，以确诊和治疗伴发的同步化病变。同步化肿瘤的发生率大概在1-3%，同步化息肉的发生率接近30%。如若无法实施结肠镜检查，应选择其他的替代影像检查（如造影剂灌肠或者结直肠CT）。
仅仅进行直肠指诊是不能够评估病变的位置以及固定的程度（广义上理解为肿瘤的浸润）。相对于肛外缘附近的病变来说，直肠指诊对于低位直肠病变的诊断是不准确的。在预测肿瘤的性质方面上，直肠指诊仅仅有65%的概率和病理结果一致。即使术前有较高的癌胚抗原水平，这也不能作为辅助治疗的独立预测因子，但是仍应该在术前检测。
对原发性直肠癌进行分期，有四个方面：肿瘤浸润直肠壁的深度（T）、淋巴结受累情况（N）、远处转移（M）以及肿瘤与术后周边切缘（CRM）的距离。MRI和直肠内超声（ERUS）检测肿瘤浸润深度的准确率在60-92%。MRI在预测肿瘤浸润直肠壁的深度方面具有较好的效果，与病理结果的一致率达80%。MRI在肿瘤分期中的主要作用是评估CRM。
来自MERCURY的研究称，CRM可以作为肿瘤复发的预测因子，以及是否需要新辅助治疗的评价手段。研究结果表明，由MRI确定的CRM受累的肿瘤患者，具有更低的5年无病生存以及无复发生存率。此外，CRM受累与远处转移有关。由病理诊断确定的CRM阳性和局部和远处复发以及较低的整体和无病生存率有关。仅仅1-2mm的阴性切缘，对于复发和生存率也是有益的。对于CR是否受累，MRI具有94%的特异性。
直肠内超声可在诊间内实施，在预测肿瘤浸润直肠壁的深度方面，其整体准确率为87%。一项来自斯堪的纳维亚的前瞻性研究显示：预测肿瘤浸润直肠壁的深度的准确率在74%，淋巴结受累方面为65%。对直肠周围组织浸润的敏感性高达82%。
Aguilar教授等在其研究中发现，ERUS对于肿瘤浸润直肠壁的深度的整体正确率在69%，同时还指出有18%的患者是分期过度，而13%的是分期不足。分期过度的原因为在区分直肠周围脂肪浸润和肿瘤浸润方面具有较大的困难。本文作者表示，ERUS的准确性更多依赖于实施者，而MRI在局部分期中更为合适。
不足的是，MRI和ERUS在诊断阳性淋巴结方面的阳性预测率大约是60%。在如此低的诊断率下，多数术者往往同时使用MRI和ERUS，以此提高诊断。来自国际直肠癌研究小组的研究称，实施直肠癌手术的术者对于最佳的分期方案具有很大的分歧。
高分辨率相位阵列MRI使用快速自旋回波T2加权排序，能够获得较好的术前影像。对于独立预后标记物——血管壁外浸润，高分辨率MRI具有很好的敏感度和特异性。此外，CT和PET能够排除远处转移。因此，MRI已经取代ERUS成为了首选的局部分期手段。
肿瘤科医师的作用
局部进展期远端直肠癌患者较为适合新辅助治疗。对于II期和III期患者来讲，一份来自Cochrane数据库的资料显示： 相比仅仅放疗，放化疗结合可以减少局部复发。但整体生存率、保肛以及吻合口瘘方面没有任何的差异。MERCURY 的研究表示，如果MRI显示CRM阴性，可不实施新辅助治疗。新辅助治疗是否实施，必须是个体化的并且取得多学科会诊的同意。
对于局部进展期直肠癌患者新辅助治疗后，何时实施手术？传统上讲，在最后一次放疗和手术之间一般有6-8周间歇期。一项随机试验表示：淋巴结阴性的患者，手术前 8周的间歇期比4周的没有发现任何的优势。然而，延长的间歇期，可能在手术前会增加肿瘤的消退。P?hlman教授的一项研究发现：41天前后的等待间歇期中，肿瘤消退、保肛、局部复发以及整体生存率并没有差异。
Gama教授称，在12周前后的等待间歇期中，5年整体或者无病生存率没有差异。最近的一项系统性综述表明，在放化疗后的完全病理缓解方面，在较长的间歇期会有较高的几率达到完全病理缓解。这一结果得到了Meta分析的证实：如果间歇期长于6-8周，完全病理缓解的概率会提高（13.7%到19.5%）。作者表示，进一步的研究需要划清哪些病人会从较长的间歇期中获益以及需要探寻一个较为合理的间歇期。
术者的作用
如果可能，在不危及肿瘤的完整性的前提下，应当实施复原性直肠切除术。如果吻合口不需进行黏膜切除术或者直肠括约肌间切除，为了最优化功能，应当使用钉合吻合。复原性远端吻合的重建类型有：Baker吻合、结肠J袋、直结肠肛管吻合以及结肠成形吻合。多项研究表明，术后一年，结肠J袋吻合方式具有更好的功能保留，具有较少的排便和失禁。然而，长期结果在各种研究中不尽一致。为保持较好的功能，结肠J袋每节不应该超过6-8cm。
Baker吻合和结肠成形吻合是直接吻合可供选择的方式。一项研究将结肠J袋和横结肠成形吻合相比，在功能结果方面只有很小差异，但是结肠成形吻合方式具有更高的并发症发生率。此外，结肠J袋能够在术后功能恢复相比横结肠成形吻合更快。一项系统性综述表明：虽然在大多数研究中，结肠J袋相比直接吻合更具优势，但是还需要更大规模的研究来探究Baker吻合和横结肠成形吻合的作用。
然而，目前来看，结肠J袋在临床上更为广泛的应用，而结肠成形吻合已经大范围的被废弃了。而Baker吻合，作为一种可替代的方式，更多的术者在应用。
在直肠癌切除中，造口分流既有益处也有风险。一项来自美国的手术改善计划的数据表示：造口能够导致较高的急性肾衰，但是可以保护患者免受术后败血症和再次手术。大多数研究表明：分流造口可以减少吻合口瘘，同时也减少因吻合口瘘再次手术的几率。一份Meta分析表明，回肠造口术优于结肠造口术。
回肠造口术可以具有较少的败血症发生以及较少的造口并发症，但是具有较高的脱水的风险。粪便改道的患者需要给予一份详细的患者指导和术后随访，但是吻合口瘘发病率和延迟辅助化疗的整体风险通常要比粪便改道的风险更重要。
较早的非随机研究发现，在开腹和腹腔镜直肠癌术，肿瘤学结果是可以进行比较的。腹腔镜手术具有较少的失血、快速的肠功能恢复以及住院时间较短。此外，早期患者术后的生活质量在多份研究中发现腹腔镜直肠癌切除术更优。即使是腹腔镜中转开腹术式中，肿瘤学结果也和开腹术式相同。随机研究也发现了同样的肿瘤学结果、较少的失血以及只有较长的手术时间花费情况下恢复较快。
性欲、膀胱和肛门括约肌的功能可能在直肠切除术后会有严重的影响。大便失禁主要是受肿瘤分期和吻合高度影响。Morino教授等研究了腹腔镜全直肠系膜切除后男性性功能和排尿功能；他们发现55.6%的患者保持了性欲，57.8%的患者能够保持性交能力。
机器人辅助手术在此方面的作用还不明朗。多数研究人员认为机器人辅助手术在直肠切除术中最好的用处是盆腔清扫。有研究称：机器人辅助直肠切除术是一种安全的可替代方式，它可以取得相似的肿瘤结果和并发症，但花费较高且手术时间较长。
对于直肠癌来说，相比开腹直肠切除术，腹腔镜和机器人辅助手术更具有多处益处，但是机器人术式并不能提供任何显著的优势，且上面提到的缺点已经多次的清楚地证明过了。
经肛门切除和经肛门内镜手术（TES）可用在早期直肠癌中。经肛门内镜手术平台的出现，提高了术者实施具有广泛切缘的完整一体式切除的能力。经肛门内镜手术并不具有经腹切除术的并发症。
许多研究表明：严格挑选的具有极低风险的T1甚至T2患者，不同的经肛门内镜手术平台能够取得干净的切缘、良好的肿瘤学结果以及低的并发症率。直肠癌进行经肛门内镜手术不能进行淋巴结清扫，在T2患者中，有25%的患者保留了转移的淋巴结。
在TES术后，T1患者在局部切除后的癌症复发率在4-18%，T2患者的为27-67%。为了减少局部复发率，诸多学者进行了放疗或者化疗的研究。一项研究称：在TES术后使用传统的新辅助放化疗能够取得较好的整体肿瘤学结果和生存率。虽然还没有长期的数据，一项新的技术是使用肛门内镜TME联合腹腔镜。在使用这项技术的病人中，结果表明，完整的直肠系膜切除术的切缘为阴性，无术中并发症。虽然还需要更多的数据，这种混合技术可能在今后的几年中转变手术模式。
在接受新辅助治疗后，在随后的体格检查和再次分期中，大约有10%的患者达到了完全临床缓解。Gama教授等就期待治疗做了大量研究，在此项研究中，患者的复发性病灶不再使用手术切除而是密切观察。在此项研究中，在放化疗之外补充氟尿嘧啶和亚叶酸钙，许多患有T2-T4/N0的远端直肠癌患者能够避免手术治疗。
在严密监视下，90%的局部复发的患者能够进行挽救性手术。完全临床缓解后，非手术治疗方式随着世界上越来越多的数据丰富，更多的临床中心认可了这一种做法。
在期待疗法中，推荐的模式为：仔细遴选的患者以及严格的检测（使用直肠指检、直肠镜检查、检测癌胚抗原水平、CT和/或MRI以及对可疑病变活检）。病情反复者应手术切除治疗。不推荐进行常规瘢痕活检，因其阴性预测率达11%。在一项关于直肠切除术后进行放化疗患者，对其取病理样本进行检查，25%的患者具有0期肿瘤分期的表现。然而，74%的标本具有可见的黏膜病变，因此，这并不能反映完全临床缓解。
对于患者而言，需清楚期待疗法潜在关于完全临床缓解的利弊，必要时，手术仍是标准的治疗方式。但是，对于期待疗法，仍有一些患者是符合条件的，目前，如何正确的选择这些患者以及如何保证合适的随访，仍然具有挑战。
总所周知，结直肠外科中术者的数量和专业化程度一定程度上影响着临床实践模式。最近的一份Cochrane 数据表明：具有较多术式量和结直肠外科训练的术者，其患者会有更好的5年生存率、较低的术后死亡率以及较低的永久性造瘘的几率。在美国，39%的实施直肠切除术的术者仅仅实施过腹会阴切除术，实施过非重建性和重建性直肠切除的术者其患者结果更佳。专业化和分区化护理在诸多外科领域仍然具有争议，直肠癌的治疗也不例外。
病理医生的作用
在根治性肿瘤手术之前，进行组织活检确诊恶性肿瘤，是一项非常有必要的项目。此外，目前为止还没有一整套标准的术前组织检查，但是未来术前组织可能会用在检测肿瘤组织对新辅助放疗或者化疗的敏感度。

术者经常会要求进行术中冰冻切片检查。 一般来说，肿瘤的病理和淋巴结分期在预测临床结果方面具有中心作用；然而，有研究报道称，直肠系膜的完整性是无病生存和整体生存率的独立预测因子。由病理医生确定的直肠系膜完整性可以分为：完整、接近完整（缺损大于5mm但是不暴露固有肌层）、不完整（缺损深达直肠系膜脂肪层，暴露固有肌层）。
病理医生的责任是对病理的准确性负责，为术者和肿瘤医生提供无偏倚的反馈。有报道称：完整或者接近完整的病理反馈（手术标本中几乎没有残留的恶性肿瘤细胞）与较好的临床结果相关；因此，肿瘤缓解的程度应该记录在病理医生的报道中。
为了评估直肠系膜，切缘也应当记录。过去十几年间，直肠癌远端切除术后切缘的长度一直存在争议。保留式直肠切除术已有研究称对于直肠癌来说，一般是2cm。一项研究的初步结果表明：相比约为2cm的切缘，1cm或者更多的得到的是相同的生存率和局部复发。为了能够取得合适的近端和远端边缘，不能够过分的夸大环周切缘在预测复发方面的重要性。
结肠癌病理标本的12个淋巴结的标准，在直肠癌中并不能作为适当手术切缘的标记物。有研究报道，相比仅仅进行手术治疗的患者，进行新辅助化放疗的患者几乎发现不了淋巴结。最近的研究发现，对于仅仅进行手术的患者以及手术后辅以新辅助治疗的患者，为了能够预防直肠癌切除后的转移，应当对应分别切除18和16个淋巴结。
通过提高手术技术和适当的TME，能够取得改善淋巴结清除。相比开腹手术，腹腔镜TME能够提高淋巴结清除率。肠系膜下动脉的高位结扎能够保证清除与其相关的淋巴结，这对于淋巴结阳性的恶性肿瘤患者来说，对生存率有不利影响。此外，提高脂肪清除和淋巴结显示液能够提高淋巴结清除率。自从直肠系膜淋巴结变得较小以及术前放疗导致的直肠周围淋巴结数量减少，使得淋巴结的评价变得越来越困难。
目前较为推荐使用癌症综观报告，因其标准化了报告的数据以及避免了遗漏重要信息。
合作：多学科会诊的效力
治疗直肠癌的所有的医生的责任是协调医疗，以求得最优化生存、减少并发症以及最大化保障生活质量。丹麦和西班牙的研究表明，直肠癌的多学科医疗的实施能够改善术后死亡率。为了能够改善直肠癌医疗，许多欧洲国家制定了严格的国家指南，以此能够使得区域化直肠癌治疗过渡到多学科优化治疗，取得了较好的短期和长期结果。
在英国，直肠癌医疗是以手术技术标准化和多学科肿瘤会诊相集中化的。一些北欧国家使用相似的模式，使得更多的患者进行TME术，减少了局部复发以及提高了5年生存率。美国OSTRiCh小组正在使用相同的方式，试图寻找能够改善直肠癌患者医疗服务质量的模式。该小组的原则包括：TME、手术质量的病理评估、影像使用的效力、手术外的医疗和肿瘤放疗的循证医学使用情况以及多学科方案。
对于新诊断的直肠癌患者，术前进行一次完整的咨询是很有必要的。Mayo教授等进行了一项随机化试验，对比了两种“恢复”项目：在恢复期间表现好的患者更有可能术后恢复到基线功能。患者应当向肠造口治疗师咨询关于造口术的潜在问题，包括适当的护理、排便多如何护理以及期待的生活质量如何。
结论
近几年，直肠癌的治疗已经取得了较大的变化。使用MRI和/或ERUS进行术前局部分期，能够给下一步的治疗提供必要的信息，例如选择何种手术类型以及新辅助放化疗。微创方法方面的一些研究提示在不会影响肿瘤学结果的前提下能加快恢复。局部切除和期待疗法似乎是安全的，但是患者还是需要严格遴选的。
在寻求最优化的直肠癌治疗结果中，直肠癌多学科会诊，必须包括术者、病理医生、肿瘤医生、放射医生以及内镜/初级医疗医生。多学科医疗的优点是非常明确的，考虑到直肠癌治疗具有很多复杂性，专业化的治疗团队更显得尤为必要。