The Lancet：急性胰腺炎综述
2015-02-01 18:30:04   来源：   作者：  评论：0 点击：

急性胰腺炎每年的发病率为13-45/100000，是住院患者的第二大常见原因，也是院内死亡的第五大原因。来自德国的 Lankisch等就急性胰腺炎自2008年以来的相关进展进行了综述，发表于2015年1月21日的The Lancet杂志上。
病因
胆囊结石及饮酒是急性胰腺炎发生的重要危险因素，此外，遗传及药物也可能其一定作用。吸烟量达20包年的人群发生非胆源性胰腺炎的风险是非吸烟人群的2倍以上。2型糖尿病使胰腺炎发病风险升高1.86-2.89倍，而且年轻患者风险更高，抗糖尿病治疗能降低这种风险。胰腺分裂对胰腺炎的临床或病理意义尚不明确。
胰腺炎是ERCP术后最常见的并发症，90%为轻至中度，其发生与患者自身因素（Oddi括约肌功能障碍、女性、胰腺炎史、年轻、不伴胆管扩张的肝外胆管结石、血清胆红素正常等）及操作因素（预切开、胰管造影、多次插管、胰管切开、球囊扩张、取石失败等）均有关。小肠镜也可能导致高淀粉酶血症及胰腺炎发生。
病理过程
1、细胞受损机制
任何原因导致的胰管阻塞将导致胰液分泌受阻，进而阻碍腺泡细胞分泌酶原颗粒，最终形成含有消化酶及溶酶体酶混合物的自噬空泡。组织蛋白酶B将胰蛋白酶原激活，进而通过瀑布效应激活其他消化酶，发生自我消化。
胆汁酸对腺泡细胞的毒性作用也引起了重视。腺泡细胞摄入胆汁酸后，激活MAPK、PI3K、NF-kB通路，诱导促炎介质形成，但是否具有临床意义仍待考究。
2、酒精性胰腺炎
研究认为酒精引起胰腺炎的主要原因有：1.影响Oddi括约肌功能；2.增加胰管内沉淀物形成的趋势，导致蛋白栓形成；3.使腺泡细胞产生毒性代谢产物，升高细胞内消化酶及溶酶体酶含量，使细胞处于氧化应激状态而诱发胰腺炎。
尽管酒精对胰腺的不利影响已十分明确，但只有少部分饮酒者发生胰腺炎，提示存在其他因素。然而，目前候选的几个可能因素（饮食、饮酒种类、饮酒频率、高脂血症、吸烟及遗传）尚未证实有确切作用。
分类
亚特兰大分型是评判胰腺炎严重程度的标准分类方法，近期发布的修订版分别定义了临床及影像学的重症胰腺炎。
轻度胰腺炎患者不伴有器官功能障碍及系统或全身并发症，通常无需胰腺影像学检查，发病3-7天即可出院。
中度胰腺炎伴一种或多种短暂的器官功能障碍（小于48小时），或伴系统及全身并发症。器官功能障碍可出现在呼吸系统、心血管系统及泌尿系统。系统并发症定义为原有并存病的恶化，如充血性心衰、慢性肝病、慢性肺病等。局部并发症包括胰周液体聚集、假性囊肿等。
重度胰腺炎伴持续存在的一种或多种器官功能障碍（不小于48小时），大多数患者可出现胰腺坏死，死亡率高于30%。
最近新出一种四分类方法对胰腺炎严重程度进行评定：轻度（无坏死或器官障碍）；中度（无菌性坏死和/或短暂的器官障碍）；重度（感染性坏死或持续的器官障碍）；极重度（感染性坏死且存在持续的器官障碍）。此分类法的临床适用性仍需进一步研究。
亚特兰大分型已经过修订，更适用于临床。无害性胰腺炎评分则有助于区分轻症患者。修订的分类方法同时描述了胰腺炎的影像学特征。

最值得重视的是急性坏死物聚集和包裹性坏死。急性坏死物聚集可发生于胰腺间质和胰周组织，出现急性坏死物聚集的患者病死率升高。急性坏死物聚集有时逐渐缩小，极少数自行消失，但大多数情况下，其周围出现炎性组织，形成包裹性坏死，后者可为无菌性或感染性。
诊断
1、主要诊断流程
根据亚特兰大分型，只要满足以下条件中的两项即可诊断为急性胰腺炎：腹痛（急性、持续性、严重的上腹疼痛、常放射至背部）、血淀粉酶或脂肪酶在正常值三倍以上、增强CT发现急性胰腺炎征象（少数情况MRI或腹部超声发现）。影像学检查对血淀粉酶或脂肪酶只轻度升高的患者有着重要意义，酶水平与疾病严重程度无相关性。
2、实验室检查
除了血淀粉酶或脂肪酶，还要注意检查患者的血常规、电解质、血尿素氮、肌酐、转氨酶、碱性磷酸酶、血糖、凝血常规、血胆红素等。当患者血氧饱和度低于95%或出现呼吸加快时，应查血气分析，根据实际情况决定重复频率。
3、心电图及胸、腹片
50%左右的患者可出现心电图ST段抬高，主要在后壁，其实并无心梗。胸片检查可出现胸腔积液及肺部浸润，提示疾病严重。腹部平片有时会出现以哨兵袢为标志的肠梗阻（左上腹或中腹的孤立性肠袢）或结肠截断征（脾曲或降结肠内无空气）。胰腺区钙化提示慢性胰腺炎存在，说明该患者为慢性胰腺炎的急性发作。
4、CT
增强CT评分系统可用来评估胰腺及胰周炎症情况和胰腺外并发症，其评价胰腺炎严重程度的准确性与临床评估系统相近，因而不推荐入院时仅为评估严重程度而行CT检查。早期CT（起病4天内）只有在临床怀疑胰腺炎诊断或需排除其他威胁生命的状况时才予以考虑。
5、预后指标
无害性急性胰腺炎评分（HAPS）有助于区分轻度胰腺炎，两项前瞻性研究表明，将无反跳痛或肌紧张、血细胞及肌酐正常的患者判为轻度胰腺炎，其准确度为98%。该评分系统可用于社区医院，以决定哪些患者需要早期转入专科医院、给予更积极的治疗及监测。
治疗
急性胰腺炎一旦确诊，即应给予早期治疗，主要包括液体复苏、止痛、营养支持，在进行液体复苏的同时，需抬高患者头部，并进行血氧饱和度监测及吸氧，吸氧被证实能减少60岁以上患者50%的死亡率。
1、液体复苏
一项回顾性研究表明，早期液体复苏有助于减少72小时内系统性炎症反应综合征（SIRS）的发生率，但过少的补液量与过多都对患者有害。但快速地血液稀释将增加28天内败血症的发生率及住院死亡率。另一项研究表明，大量补液而不是少量补液与预后不良有关。
关于补液的种类，美国胃肠病学会（ACG）与国际胰腺协会（IAP）/美国胰腺协会（APA）的指南相似。ACG认为乳酸林格氏液优于等张晶体液，然而IAP/APA声明，乳酸林格氏液不得用于伴高钙血症患者的早期补液。
两者对于补液速度的推荐稍有不同：ACG推荐250~500mL/h，IAP/APA推荐5~10mL/（kg.h），假设ACG推荐的量适于70kg的患者，则相对的IAP/APA推荐量明显高于前者。只有ACG推荐了开始补液的时间，他们认为只有在12~24小时内补液才能使患者获益。
上述建议来源于一项多中心的RCT研究，该研究还发现，入院24小时内的血尿素氮水平是胰腺炎患者死亡的独立危险因素，因此，指南还建议根据血尿素氮水平的高低调节补液量。
2、止痛
疼痛治疗在入院时应获得绝对优先权，然而，目前的系统评价纳入的评估各种止痛剂效果的RCT研究都质量不高，且未予明确答案。
大型医疗中心（每年入院人数≥118）的死亡风险比小型医疗中心低25%。早期补液无效或者出现持续器官功能障碍或广泛的局部并发症的患者应转入多学科合作（包括内镜治疗、介入放射及手术治疗）的胰腺炎中心。
当患者出现持续SIRS、血尿素氮肌酐水平升高、红细胞压积增加或并存心肺疾患时，应当进行紧密监护；对于无害性胰腺炎，仅需在普通病房治疗。
3、营养支持
轻度胰腺炎患者无腹痛、恶心、呕吐时即可给予经口营养。一项包含15个RCT的系统评价表明，予肠内营养或肠外营养的患者的死亡风险低于无营养支持者，肠内营养的并发症低于肠外营养，但对死亡率无影响。
然而，时间是一个至关重要的问题。一项包含11个RCT的系统评价表明，与肠外营养相比，入院48小时内给予肠内营养，能显著降低多器官障碍的风险、胰腺感染性并发症及死亡率。许多研究推荐使用鼻十二指肠管而不是鼻空肠营养管给予肠内营养，但尚无权威推荐。
首先使用鼻十二指肠管似乎是值得推荐的，但胰头部重症胰腺炎可能导致十二指肠梗阻，需要内镜治疗。因胃轻瘫、肠梗阻出现呕吐或餐后痛时，应经中心静脉予以肠外营养。
有meta分析显示，在给予肠外营养的患者中，补充谷氨酰胺能显著降低死亡风险及总的感染并发症发生率。谷氨酰胺仅在肠外营养有效的原因是其主要在肠内及肝脏代谢，因而经肠内营养，其入血浆浓度低于肠外营养。此外，抗氧化剂似乎对胰腺炎无明显作用。
Cochrane的一篇综述表明，由胆囊结石引起的胰腺炎（不考虑严重程度），早期行ERCP对死亡率及局部或系统并发症无明显作用，然而，该综述建议如同时存在胆管炎或胆道梗阻时，应行ERCP。
并发症处理
1、坏死
通常不推荐给予预防性抗生素。可通过开腹、腹腔镜或分阶段将坏死部位切除，以上手术方式不存在竞争，而是互补。
单纯抗生素即可治疗感染性坏死，约2/3的坏死性胰腺炎患者能够接受抗生素治疗，其死亡率为7%。Seifert等成功引入了通过胃壁开窗对胰腺感染性坏死进行清创，该法被广泛应用并从中衍生出其他术式，但需在专科医院执行。关于各种术式的优劣还需更多临床研究。
Van Santcoort等比较了递升治疗（使用抗生素的同时经皮放置引流管，必要时行微创坏死切除术）与开腹坏死切除术的效果，他们发现递升治疗能减少29%的新发多器官障碍，但两者死亡率无明显差异。
对于存在包裹性坏死的患者，只有出现持续腹痛、食欲下降、肠梗阻或感染引发的恶心及呕吐时，才考虑干预，这种情况下，可由经验丰富的内镜医师行直接内镜下坏死切除术。
2、假性囊肿
嗜酒及重症胰腺炎是假性囊肿形成的危险因素。1/3的患者可自行消退，这些患者通常无症状或症状较轻，且囊肿直径不超过4cm。有症状的假性囊肿可在超声内镜引导下行胃空肠造瘘术。
3、胰管断裂
胰管断裂可导致单侧胸腔积液、胰源性腹水或加重液体聚集。如果是局部断裂，通过ERCP放置支架有助于胰管愈合。当断裂发生在广泛坏死区时，需要内镜医师、放射介入医师及外科医师等多学科合作。
4、胰周血管并发症
20%行影像学检查的急性胰腺炎患者可发现存在脾静脉血栓，其发生胃底静脉曲张破裂出血的概率小于5%，因而不建议行脾切除术。假动脉瘤十分罕见，但4~10%的患者将出现严重并发症。经肠系膜血管导管溶栓是肠系膜栓塞的一线治疗措施。
5、胰腺外并发症
24%的患者早期会出现胰腺外并发症，包括败血症、肺炎、泌尿道感染等，从而使死亡风险翻倍。如怀疑有败血症，应早期予抗生素，而不是等待血培养结果出来。如培养结果为阴性，应停用抗生素，以降低真菌及艰难梭菌感染风险。
调养及随访
1、进食
胰腺炎患者的基础治疗应当持续进行直到患者临床症状明显改善。对于重症胰腺炎的治疗，需因具体情况而异。欧洲肠外及肠内营养协会指南建议，轻度胰腺炎患者宜尽早开始经口营养，但并未明确给予具体时间及方案。
开始经口营养的条件不是取决于淀粉酶水平，或许应当由患者决定自己感觉饥饿时是否进食。有研究表明，根据患者需求决定是否进食有积极作用，但也可能出现腹痛复发，继而延长住院时间。
2、影像学检查
不明原因的胰腺炎患者应行超声内镜检查，排除胆囊及胆总管结石（或胆泥）。超声内镜及磁共振胆胰管成像有助于排除肿瘤。
3、短暂的胰腺外分泌及内分泌功能不全
胰腺炎恢复期可同时出现短暂的内、外分泌功能不全。因此需监测胰腺功能，通常胰腺功能在胰腺炎消退3月内恢复。胰酶替代治疗并非必需，重症患者可临时应用。大约3月时，需查内分泌功能（空腹血糖及HbAc），重症患者需进行糖尿病随访。
4、进展成慢性胰腺炎
德国一项长达8年的研究表明，急性胰腺炎发作史的患者中，只有饮酒者会发展为慢性胰腺炎，与之后戒烟、酒及胰腺炎程度无关。慢性胰腺炎10年的累积发病率为13%，20年为16%。有两次急性胰腺炎发作史的患者2年内发生慢性胰腺炎的概率为38%。
丹麦的研究表明3.5年后24.1%的患者发展为慢性胰腺炎，美国的同类研究也显示，3.4年后32.3%的患者发展为慢性胰腺炎，且部分病例无饮酒史。
预防
研究表明，对酒精诱发的胰腺炎患者每6月进行宣传教育能降低其2年内胰腺炎复发次数。轻度的胆源性胰腺炎患者，应在本次住院时行胆囊切除术。对于重度患者来说，胆囊切除术应当推迟至炎症及积液充分吸收后，以避免感染。不能接受手术治疗的患者，经内镜乳头括约肌切开可降低复发概率，因其能方便胆囊内结石顺利排出。
预防性支架放置和预切开常被推荐用于预防ERCP术后胰腺炎。两项meta分析显示，预防性放置胰管支架能降低ERCP术后胰腺炎发生率。三项meta分析显示，ERCP术前或术后经肛使用吲哚美辛可降低胰腺炎发生风险，因而被常规推荐使用。
通常不推荐常规预防性运用硝酸甘油、头孢他啶、生长抑素、加贝酯、乌司他丁、肝素、抗氧化剂、白介素-10、糖皮质激素等。有meta分析显示，经肛门使用非甾体类抗炎药预防胰腺炎的效果优于胰管支架。