NEJM述评：免疫功能低下患者诺如病毒肠胃炎的防治
2015-01-26 21:47:24   来源：   作者：  评论：0 点击：

编者按：2012年入冬以来，诺如病毒开始欧洲、美国和日本爆发性流行，感染人群数以百万计，并造成多人死亡。为此，新英格兰医学杂志（NEJM）针对诺如病毒的诊疗进行了述评，丁香园感染频道将此文编译如下，供临床医生诊疗时参考。
传染性胃肠炎是一种常见的急性疾病，虽然有自限性特征，但仍可使免疫功能低下的患者更加虚弱，甚至危及生命。诺如病毒是引起免疫功能正常或低下者罹患胃肠炎的主要致病源（表1）。
表1 胃肠炎的感染源

在美国，诺如病毒是单独引发急诊成人急性胃肠炎最常见的病源微生物，也是引发婴儿和儿童严重腹泻的第二大病毒（仅次于轮状病毒）。

在发展中国家，评估认为诺如病毒导致了超过200000例5岁以下儿童的死亡。预测当轮状病毒经疫苗预防得到控制后，诺如病毒将成为导致全世界范围内所有年龄组患者腹泻的主要原因。

随着报道的病例数目增长，诺如病毒越来越被认为是免疫功能低下者慢性胃肠炎的重要原因。比较诺如病毒引起的免疫功能正常和免疫功能低下者的胃肠炎特征发现，不能充分清除体内病毒的患者可能有发生严重临床结局的潜在可能性（表2）。
表2 免疫功能强健和免疫功能低下的宿主体内诺如病毒胃肠炎特征


这篇综述总结了近年来诺如病毒研究的最新进展，旨在帮助预防和控制免疫功能低下患者的诺如病毒胃肠炎。

诺如病毒的分类和结构

诺如病毒是一类微小的单链RNA无包膜病毒，属杯状病毒科，主要有6个遗传学分类，命名为GI至GVI。GI 和GII包含了大部分人类致病性诺如病毒，进一步可分为30个不同的基因型。其中一个单一的基因型GII.4引起了1990年代中期以来的大多数诺如病毒暴发，并从此引入了有效的分子诊断监测技术。

诺如病毒基因组编码7个非结构基因和2个结构蛋白（图1）。大部分RT-PCR分子诊断技术都以基因组中高度保守的RNA聚合酶序列作为扩增靶点。

VP1是自组合为病毒样颗粒(VLPs)的主要结构蛋白，从而被认为是潜在的疫苗靶点；VP2是较小的结构蛋白。诺如病毒可利用VP1突出的P2结构域与人类组织血型抗原(HBGAs)的糖基相结合，这一机制被认为是病毒进入胃肠道上皮细胞的途径（图1）。

HBGAs等位基因突变可能是导致人类对诺如病毒易感的原因。每一个诺如病毒毒株都有与HBGA结合的能力，特定的遗传背景决定了个体对病毒感染的抵抗力。例如，不分泌此类糖基的人群（肠上皮细胞表面不表达此类糖基的人群）对诺瓦克病毒（一类 GI.1毒株）具有抵抗力。

图1 诺如病毒衣壳的染色体组成和原子结构
免疫功能低下者体内的诺如病毒

有 报道显示，在先天性免疫缺陷、接受免疫抑制治疗的器官移植者、癌症化疗者以及HIV感染者等免疫功能低下患者中，因诺如病毒感染而引起的疾病会持续很长时间。

免疫功能低下者暴露于诺如病毒的途径有很多：如接触家庭成员、健康保健工作者、污染的水和食物，以及环境等（包括院感传染源）。医院和社区环境中诺如病毒胃肠炎的总体发病率还不明确。

越来越多的研究显示，免疫抑制治疗是诺如病毒感染的一个危险因素。据报道，18%接受异体造血干细胞移植 (HSCT)的患者诺如病毒感染持续时间达1年以上，并且多发生于因疑似移植物抗宿主病(GVHD)而给予强化免疫抑制治疗之后。对接受肾移植的患者进行为期2年的调查显示，有17%的患者发生慢性诺如病毒感染，并有间歇性腹泻。

诺如病毒对恶劣环境条件有高度耐受性。对于免疫功能强健的成人，诺如病毒胃肠炎的临床特征为急性（24-48小时）和自限。

但对于免疫功能低下者，疾病可能转为慢性并持续数周至数年（表2）。对于一般人群，诺如病毒感染具有显著的冬季流行特征，常见疾病名称为冬季呕吐病和胃流感。而作为对照，在癌症儿童患者和接受HSCT治疗的患者中，疾病发生率全年维持不变。

目前还不明确诺如病毒能否从慢性感染者传染给免疫功能强健者，前者被认为是诺如病毒变异体的传播源。监护研究提示，大部分诺如病毒院感事件是由社区感染引起的，由免疫缺陷患者引发的诺如病毒医院暴发较少见。

接受免疫抑制治疗并有呕吐和腹泻症状的患者，可能具有较高的病毒载量，而无症状患者的病毒载量则很小，提示大部分病例是由有症状的患者传染的，即使症状消失很久之后，患者粪便中仍可能有高水平的病毒存在。

诺如病毒胃肠炎的诊断

仅根据临床特点很难诊断诺如病毒胃肠炎。腹泻是移植患者常见的并发症：80%的异体HSCT移植受者因条件反射疗法、GVHD、药物或感染因子而患胃肠炎。

急性诺如病毒疾病的症状包括腹泻、发热、喷射状呕吐等，这些特征与GVHD常见的腹泻、恶心（无呕吐）等并发症不同。虽然可以做出临时性诊断，但要从诸如移植物排斥和GVHD等临床并发症中辨别出感染性腹泻，仍需要有可靠的诊断方案。

前者疾病需要进行直接的逆向临床途径来加以控制（如在感染性腹泻中需减少免疫抑制治疗，而在移植物排斥或GVHD中则需要增加治疗）。诺如病毒可经粪便排泄，可从粪便样本中检测到诺如病毒特异性抗原和RNA。

实时荧光定量RT-PCR是实验室常用的诺如病毒胃肠炎检测手段，但也存在一些其他的有效手段。据报道，CT技术可帮助识别诺如病毒感染和GVHD，因为诺如病毒感染可引起明显的小肠肠壁水肿，而这一症状在肠巨细胞病毒感染或GVHD患者中并不常见。

实验室检查是及时准确的诊断肠移植受者诺如病毒感染的重要手段。因为诺如病毒感染的病理特征与移植物排斥相似，如慢性炎症变化、细胞凋亡、绒毛变钝等。

对于胃肠道GVHD以及常见HSCT并发症的诊断同样依赖组织病理学发现，而这些发现极容易被误认为诺如病毒感染，因为后者也会出现很多凋亡小体。

图2 免疫功能强健和免疫功能低下的宿主体内诺如病毒变异体的分布
免疫功能低下者体内诺如病毒的多样性和进化

社区中常见的诺如病毒基因型呈现多样性，但GII.4是最流行的一种，常见于免疫受损的患者中。尚无报道显示毒株差异与免疫功能低下患者的症状、严重程度或进展至慢性期有关。

研究者针对许多长期诺如病毒感染者体内病毒基因组长时间的进化和多样性展开了详细研究。感染者粪便样本病毒变异体分析显示，在感染急性期内即被治愈的免疫功能强健者体内，仅以一种单一的变异体为主，但对于处于诺如病毒感染慢性期的免疫功能低下患者，他们体内则存在多种病毒群落（图2）。

这表明免疫缺陷下的慢性感染者允许多种诺如病毒群落在宿主体内繁殖，但迄今为止还没有流行病学证据显示这些变异体会成为社区流行菌株。

虽然在诺如病毒长期感染中，有越来越多的病毒变异体出现，但与HBGA配基相互作用的氨基酸残基仍保持着高度保守性。这一发现证实了病毒与肠上皮细胞相互结合的重要性。

长期感染的免疫功能低下者体内脱落的诺如病毒，为研究由遗传学改变导致病毒氨基酸改变的累积提供了难得的机会。长期感染患者体内诺如病毒的进化相对快速（每年有3.3%的氨基酸发生置换）。
GII.4诺如病毒在经过31年的社区 流行后，其蛋白衣壳也仅有累积10%的氨基酸被替换。对替换率的精确计算是必要的，因为它可以判断长期感染者是一直被同一株病毒所感染，还是被新毒株再感染；也可以用于追踪相同环境下诺如病毒在免疫功能低下患者中的感染途径。

由于遗传突变率（氨基酸置换率）可用于判定被测菌株是已知菌株还是新菌株。因此这一“时间锁定”途径可能有助于判定院内感染对于免疫功能低下者的作用，并评估其治疗效应。

免疫功能低下患者诺如病毒感染的预防和治疗

目前尚无有效的疫苗或特异性抗病毒药物用于诺如病毒感染的预防和治疗，但疫苗研究已取得了长足的进展。诺如病毒疫苗可由人类和猩猩体内检测得到，研究结果被用于确定免疫反应的保护性和持久性。

有报道称，T细胞和B细胞应答对于清除诺如病毒都是必需的。在小鼠模型中，CD4+ 和CD8+细胞对于清除小鼠肠道诺如病毒必不可少。慢性感染者体内诺如病毒的清除与T细胞的数量有关。一项研究显示，CD4+细胞数量增加，患者症状得到改善。

目前，对于诺如病毒胃肠炎主要采取支持性治疗，重点在于对脱水的预防和逆转。对于移植受者的慢性诺如病毒感染，还需在长期感染过程中对免疫抑制治疗方案作出调整。

个体病例研究评估了被动抗体治疗对诺如病毒胃肠炎的疗效，但大多数研究证据并无对照。母乳或免疫球蛋白口服治疗研究结果复杂，很可能反应了治疗中不同诺如病毒特异性抗体在质和量上的差异。

免疫球蛋白和母乳均可由十二指肠成功吸收，（与胃部酸性环境不同）从而治疗移植患者的长期诺如病毒感染。但这一临床途径不能根除球蛋白缺乏患者体内的诺如病毒。

一些常用的抗病毒药物如利巴韦林，也可用于根除慢性感染者体内的诺如病毒。有报道称，对于免疫功能正常的患者，硝噻醋柳胺（一种抗原生动物药）可缩短其轮状病毒或诺如病毒感染性腹泻症状持续的时间。1例HSCT患者经过1天治疗后其严重的诺如病毒胃肠炎症状即得到显著缓解，但该病例的确切病毒载量未见报道，并且治疗后病毒脱落仍持续了一个月。因此还需要进一步的研究以明确这一药物对于免疫功能低下患者的效应。

最后，免疫抑制药物的类型不同也可能对诺如病毒的清除产生影响，因为某些药物也有抗病毒效应。诺如病毒胃肠炎在接受不同免疫抑制药物治疗的患者中的发生率仍需进一步研究确认。

结论

考虑到诺如病毒感染对免疫低下患者的生活质量及预后带来的实质性损伤，应采取适当措施减少诺如病毒感染的风险。

首先，最重要的是养成良好的个人卫生习惯，勤洗手是对抗诺如病毒传染最简单有效的手段。一项针对免疫缺陷儿童患者的环境监测发现，80%的医院环境表面被多达21种不同的诺如病毒污染。因此卫生习惯方面的改进措施有决定性意义。

其次，免疫功能低下者应避免与急性胃肠炎患者接触，并应遵守肠道病原体感染预防指南。

第三，患者应只消费安全食物，以规避食源性疾病传播的风险。虽然我们对隔离慢性诺如病毒感染者采取保留态度，但这些患者粪便中的诺如病毒仍是一个不容忽视的传染源。

最后，诺如病毒检查应被纳入对免疫功能低下者出现不明原因急慢性胃肠炎的诊疗程序。诊断技术的推广使用以及进一步持续不断的研究将有助于明确这一人群中诺如病毒的精确负荷和感染的流行病学特征，并有助改善其临床治疗方案。
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