临床综述：克罗恩病面面观
2014-12-14 00:12:29   来源：   作者：  评论：0 点击：

克罗恩病是一种可累及胃肠道任何部位的慢性、炎性、免疫性疾病，患者涉及所有年龄段，以青年人为高发人群，通常表现为腹泻、腹痛及体重减轻，严重影响患者的工作及生活。多方面的护理，尤其是初级护理，可减少复发，防止长期并发症并提高生活质量。
英国爱丁堡西方总医院遗传和分子医学研究所分子医学中心胃肠病学组的Ian D R Arnott学者及其同事对克罗恩病的诊断、治疗及长期护理等事项进行了归纳总结，文章发表在2014年近期的BMJ杂志上。
克罗恩病的普遍性
克罗恩病是一特发性、慢性复发性免疫介导的疾病，其发病机制尚不十分明确，通常认为是环境与易感因素共同作用的结果。其发病率和患病率逐年上升，一系统回顾提示澳大利亚、加拿大及北欧的发病率分别高达29.3/10万、20.2/10万、10.6/10万。
克罗恩病具有明显的遗传易感性，若一级亲属患克罗恩病，其后代患病风险增加，常在20岁-40岁时发病，且无明显的性别差异。克罗恩病患者死亡率明显高于普通人群，标准化死亡率比高达1.38。
克罗恩病的临床特征
克罗恩病的诊断对于临床医生而言是一大难题，因其临床表现多种多样且较隐匿，因病灶位置不同而不同，但通常包括慢性腹泻（病程大于4周，粪便含或不含粘液脓血）、腹痛及体重下降，有上述三联征的患者首先应进行血液学检测。患者通常有夜间排便，提示需要进行下一步检查。
一些非特异性症状如腹部不适、贫血、发热十分常见，且肠外表现如口腔溃疡、坏阻性脓皮病及结节性红斑提示患者可能存在炎症性肠病。克罗恩病缓解与复发通常交替发作，导致出现消化道狭窄、瘘道等并发症。将克罗恩病与肠易激综合征进行鉴别诊断存在一定的难度，前者前驱期可长达10年。
如何诊断克罗恩病
诊断克罗恩病需要综合临床表现、实验室、影像学、内镜及病理学结果。应完善的血液学检测指标包括血常规、炎性指标及维生素D水平，提示存在克罗恩病的指标包括炎性指标升高（如C反应蛋白、血沉）、缺铁性贫血及营养物质如维生素B12、叶酸缺乏。上述指标异常可用于鉴别诊断炎症性肠病和肠易激综合征。对于所有腹泻患者均需完善大便培养除外难辨梭状芽孢杆菌、寄生虫感染。
粪便钙卫蛋白是存在于中性粒细胞胞质的一种蛋白，其存在提示肠道炎症。一项包含6项研究、670个患者的meta分析显示粪便钙卫蛋白诊断炎症性肠病的敏感性、特异性分别为0.93、0.96。该指标具有简单易查、性价比高的优点，可用于识别可疑炎症性肠病患者。英国国家卫生和护理研究院建议在初级卫生机构中完善该指标检查，但通常不能实现。
由于不是每名克罗恩病患者临床症状及血液学指标都十分典型，因此对于临床症状一直存在但不符合肠易激综合征的患者需建议其转诊。同时对于疑诊克罗恩病的患者，亦需建议其转诊至专门机构进一步完善相关辅助检查。
在二级医疗系统中，需完善结肠镜及活组织检查以明确克罗恩病诊断，常见的内镜下表现包括结肠或回盲部非连续性炎症或溃疡，呈鹅卵石样表现；特征性组织学表现包括局灶或片状慢性炎症、局部腺窝不规则及肉芽肿形成。对于5%患者，难以区分溃疡性结肠炎及克罗恩病，此时可诊断为炎症性肠病未分类型。
尽管诊断克罗恩病时最好有组织学方面的证据，但有时累计小肠时诊断存在困难，对于此类患者可选择小肠磁共振检查，其他检查包括CT（可识别肠腔外并发症如脓肿、瘘道）、小肠超声、胶囊内镜等，为取得组织学证据可完善小肠镜检查（包括双气囊小肠镜）。
如何处理克罗恩病
克罗恩病对患者健康产生广泛的影响。为了保证患者有最好的预后，采取综合治疗十分重要。 处于活动期的患者生活质量低，需要反复多次住院，经历多次手术，导致患者营养状态欠佳。因此早诊断，对病情进行规律客观的评估对于提高患者生活质量十分重要。患者能够得到的当地的医疗服务十分重要，如当患者病情反复时能够电话联系到相关专家、对治疗效果进行评估。
临床医生应该应用相关量表，如营养不良通用筛查工具对克罗恩病患者进行营养筛查，如评估其体重指数、体重下降等。营养不良的高危人群需要专门的营养师对其进行相关宣教。同时亦应该对患者进行微量营养素如维生素B12、叶酸、铁、钙、维生素D评估，若缺乏则补充之。在对克罗恩病的治疗中，戒烟和免疫调节治疗同样有效，可将复发率降至35%。克罗恩病患者应停止应用非甾体类消炎药。
在选择合适的药物方面，应综合考虑多方面的因素如疗效、诱导或维持缓解、副作用、长期风险及患者自身的意愿。存在发展为重型克罗恩病高危因素的人群包括：首次发病年龄较小（＜40岁）、伴有肛周病变、狭窄和穿透性疾病（如穿孔、腹腔内脓肿、腹腔瘘道）、存在上消化道病变、需要激素方能首次诱导缓解、女性，对于上述人群需采取早期、联合及免疫抑制治疗。
克罗恩病的治疗
一、诱导缓解
克罗恩病的一大特征为疾病缓解及复发反复交替，其临床症状取决于病灶部位。而对该病的治疗取决于临床症状的严重程度。如果患者一般情况较差，应该建议其尽快就诊于专科医生并安排入院，无全身症状的患者应就诊于专科诊所。在等待就诊的过程中，基层医疗单位的医生在排除感染后可以开始应用糖皮质激素，并逐渐减量，同时在治疗前后进行病情评估。对于同时应用免疫调节剂或抗肿瘤坏死因子制剂的克罗恩病患者，在基层医疗机构中尽量避免应用激素。
1、糖皮质激素
两项随机对照研究表明，与安慰剂组对比，糖皮质激素治疗活动性克罗恩病的诱导缓解率可达60-83%。指南推荐，初始剂量为每天30-40mg泼尼松或9mg布地奈德，6-8周后减量。激素具有短期及长期不良反应，因此不应将其用于维持缓解。布地奈德可作用于肠道局部，因而不良反应较少。它对于病灶局限于小肠或近端结肠的轻至中型患者有效，但用于维持缓解治疗时无效。
2、生物治疗
与安慰剂对比，抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体可诱导中至重度克罗恩病患者病情缓解（应用四周时，英夫利昔单抗和安慰剂的缓解率分别为81%、17%；阿达木单抗和安慰剂的缓解率分别为35.5%、12%）；同时可有效治疗肛周病变（应用12周时，英夫利昔单抗和安慰剂的有效率分别为68% vs 26%；治疗56周时阿达木单抗和安慰剂的有效率分别为33%、13%）。
早期应用抗肿瘤坏死因子α抗体（逐渐减量法）可增加诱导缓解率。NICE指南推荐其用于传统免疫调节治疗无效的患者。推荐在有重型高危因素的克罗恩病患者中应用抗肿瘤坏死因子α抗体，且采用快速增量法。
3、肠内营养
指南推荐在成年患者中，全肠内营养可用于改善营养状态或可应用于拒绝使用传统药物的患者。一项包括六项随机对照研究、196名应用全肠内营养患者的研究表明，糖皮质激素在诱导缓解方面优于全肠内营养（OR 0.33）。
二、维持缓解
一旦患者病情达到缓解后，应考虑维持治疗以避免重复应用糖皮质激素及减少激素应用的长期并发症。不能单纯依靠症状判断病情缓解，而应该以临床化验指标、生化指标（包括粪便肌卫蛋白）及内镜检查结果为主要参考依据。
1、免疫调节剂
用于治疗克罗恩病的免疫调节剂包括嘌呤类（硫唑嘌呤、巯嘌呤）和甲氨蝶呤。上述药物在维持中至重度及糖皮质激素依赖的克罗恩病患者缓解治疗过程中有效。硫唑嘌呤及巯嘌呤维持缓解的OR分别为2.32、3.32。嘌呤类发挥作用较缓慢（时间可长达17周），因此常需用激素及抗肿瘤坏死因子药物以诱导缓解。
与安慰剂组对比，甲氨蝶呤亦可有效维持缓解，但它有致畸作用，且耐受性差，因此指南推荐其用于不能耐受嘌呤类、抗肿瘤坏死因子或上述药物治疗无效的患者。停药时间亦存在争议，专家提议一旦患者临床缓解长达4年即可停药，但停药后有复发的可能性。
2、生物治疗
抗肿瘤坏死因子制剂可有效维持克罗恩病缓解，既可以单独应用亦可以与其他免疫调节剂联合使用，其中后者明显由于前者，粘膜愈合率分别为43.9%、16.5%。与单独使用相比，联合使用导致黑色素皮肤癌及其他肿瘤的风险增加，OR分别为3.46、2.82。目前何时停用抗肿瘤坏死因子制剂尚无定论。
三、何时需考虑手术治疗
手术切除最常见的原因为药物治疗失败，包括治疗纤维狭窄性疾病及穿透性疾病（如穿孔、腹腔内脓肿、腹腔瘘道形成）。其中克罗恩病导致的肛周病变需行手术治疗，一方面可以引流脓液，一方面可以控制瘘道。回盲部切除是治疗单独回肠末端疾病的一线治疗方法，尽管术后复发常见。目前有学者致力于研究防止术后复发的药物治疗。
手术治疗的主要原则是保留足够的肠道长度以避免短肠综合征及肠功能衰竭。狭窄成形术可有效治疗肠道狭窄而无需手术切除。通常不推荐行回肠直肠吻合术，因术后近端小肠复发率高且导致解剖瘘的可能性较大。
克罗恩病患者长期护理过程中需注意的事项
在对克罗恩病患者应用免疫调节剂治疗之前充分了解其疫苗接种史十分重要。确保抗乙肝表面抗原、抗水痘带状疱疹病毒抗体足量滴度及除外潜在结核菌感染，十分重要。在应用免疫调节治疗时，乙肝病毒携带者有发生肝衰竭的风险，潜在结核杆菌感染者有导致结核活化的可能性。开始治疗之前方能注射活菌疫苗。
接受免疫调节治疗的患者患严重感冒、肺炎链球菌感染的风险增加，每年需注射抗感冒病毒疫苗，每五年需注射抗肺炎链球菌疫苗。应用三种免疫抑制剂的患者患卡氏肺孢子虫肺炎的风险增加，因此对于该类患者需预防性应用复方新诺明。
克罗恩病及怀孕和哺乳的相互影响
炎症性肠病的高发人群是育龄期妇女，患者应该了解怀孕期间治疗的利弊。克罗恩病在孕期和非孕期妇女发生疾病活动的可能性无明显差别，且孕期疾病活动亦影响病程。如怀孕时克罗恩病处于活动期，只有1/3的患者可以达到缓解。孕期的不良结局和疾病活动有关，且为了降低胎儿和孕妇的并发症应控制疾病活动。
若母亲接受免疫抑制剂及抗肿瘤坏死因子药物治疗，则认为新生儿出生时即处于免疫抑制状态，至少出生后六月方能注射活菌疫苗。曾有盆腔手术史及广泛肛周病变的孕妇在分娩时应考虑选择剖宫产术以降低肛周括约肌损伤的风险。
克罗恩病和肿瘤的关系
克罗恩病患者患小肠（IR40.6）及结直肠恶性肿瘤的风险增加（IR1.9）。在确诊炎症性肠病10年后即应该开始定期随访，且根据患者的危险分层决定随访周期。克罗恩病合并原发性硬化性胆管炎患者发生恶变的风险最高，在确诊后每年均需要随访。美国内镜协会关于随访以发现早期结直肠癌有相关的指南。
接受嘌呤类药物治疗的患者患非黑色素皮肤癌及B细胞淋巴瘤的风险稍增加，因此应该在皮肤科进行相关的随访，并采取相关的保护措施，如穿戴合适的衣物和涂抹隔离霜，以隔绝紫外线进而降低皮肤癌的风险。
接受抗肿瘤坏死因子制剂治疗的患者患B细胞淋巴瘤和罕见的致死性肝脾T细胞淋巴瘤的风险增加。相反，接受嘌呤类治疗的患者患结直肠癌的风险下降。对一些患者来说，上述科学研究结果的影响较大，因此在决定采取何种治疗方案时需仔细斟酌。
骨质疏松
克罗恩病患者因间断应用激素及营养物质吸收欠佳有患骨质疏松的风险。在接受激素治疗期间补充钙剂及维生素D是有益的。英国胃肠病学协会对于患骨质疏松风险有相应的指南，包括推荐服用三个月以上激素的患者进行骨密度扫描，以及65岁以上T得分小于1.5分的患者补充二碳磷酸盐。
心理健康
抑郁是影响克罗恩病患者生活质量的独立危险因素，且和患者的不良预后有关。研究发现克罗恩病患者抑郁的风险明显高于对照人群。患者担心排便失禁限制了其社会交际，进而导致生活质量受影响。临床医生应该充分警惕患者的心理负担，并对其提供心理安慰。克罗恩病患者可以成为彼此的安慰对象。