再谈胰腺癌诊治的现状与未来
2014-11-29 16:22:56   来源：   作者：  评论：0 点击：

胰腺癌仍是医学的最顽固堡垒之一，近年来的流行病学研究结果表明，全球胰腺癌的发病率和病死率均逐年攀升，并呈现出年轻化趋势。据美国癌症协会最新的统计数据显示，2014年全美胰腺癌预计新发病例数为46 420例，死亡病例数为39 590例，在恶性肿瘤病死率中位居第4位，5年生存率不足60%。胰腺癌已成为严重威胁人类健康的重要疾病，并对临床医学构成巨大挑战。
迄今为止，根治性手术切除仍是有望治愈胰腺癌的唯一途径。虽然我国胰腺癌的诊治水平取得了一定的进步，然而超过80%的患者就诊时已属晚期的现实并无明显改变，胰腺癌整体的治疗效果仍不容乐观。究其原因，除肿瘤本身的性质之外，目前在我国胰腺癌的诊治方面仍存在一些值得反思的问题，未给予足够重视，现从以下方面予以总结，以期进一步提高我国胰腺癌的综合治疗水平并逐步改善患者的预后。
一、胰腺癌的早期诊断——重视高危人群筛查，建立诊治绿色通道
胰腺癌起病隐匿，早期缺少特异性临床表现，绝大多数患者就诊时已发生局部侵袭和远处转移，从而失去根治性手术的时机，最终生存期不足6个月。多家研究结果均显示早期诊断并实施根治性手术是影响患者预后的独立因素。因此，对高危人群进行筛查，并建立诊治绿色通道意义重大。
2011年我国原卫生部发布的胰腺癌诊断行业标准( WS333)对我国胰腺癌的高危人群进行了界定，然而，对于具体的筛查方案目前国内外学者仍未达成共识。血清肿瘤标志物的检查是较公认的理想的早期筛查手段，尽管国内外在此方面进行了大量研究，但至今未取得显著性突破。
超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)对于发现胰腺微小（约1 cm）病变具有更高敏感度，被广泛用于早期筛查。一项最新前瞻性的多中心胰腺癌筛查( CAPS)试验结果表明，EUS、MRI和CT发现异常病变的准确率分别为42%、33%和11%。据此，在最近召开的国际胰腺癌筛查峰会上，多学科专家一致建议将EUS和（或）MRI/MRCP作为胰腺癌高危人群的初筛手段，但在开始筛查的年龄、间隔时间及早期病变的处理措施上仍有较大分歧，尚需要更多循证医学证据的支持。
由于目前我国EUS技术尚未普及，且结果易受术者经验的影响，所以对高危人群的筛查及管理应由大的医疗中心经验丰富的医师来完成，并且纳入临床研究以评估其远期疗效。
二、术前评估——推广先进的评估体系，加强多学科团队( muti-discipline team，MDT)协作
准确的术前评估对合理选择治疗方法、提高手术切除率、降低手术死亡率、改善患者生存质量均具有重要意义。胰腺癌的术前评估，应包括TNM分期和临床分期。目前国内外广泛采用的分期体系为AJCC所制定的第七版胰腺癌TNM分期系统，并在此基础上进一步优化得到临床分期标准，后者更强调肿瘤的可切除性，因而更适用于临床工作。
当评估患者是否适合手术切除时，获得阴性切缘（即RO切除）的可能性是需要考虑的关键因素。只有在胰腺癌TNM分期系统中处于Ⅰ期、Ⅱ期的患者才适宜直接接受手术治疗，而对于Ⅲ期中手术阳性切缘可能性较高（即可能切除）的患者国内外大多数学者更倾向先行新辅助治疗后重新进行分期评估可切除性。
术前高质量的影像学检查对准确分期具有关键的决定性作用。胰腺CT即三期成像加胰腺薄层扫描CT目前已在国内大型胰腺癌诊疗中心得到广泛应用，其结合血管三维重建可以清晰地显示肿瘤与周围血管的关系，并能够发现3-5 mm大小的微小转移灶，预测肿瘤可切除性的准确率可达80%左右，仍是目前公认的进行胰腺癌术前分期的最佳方法；对于首次就诊于基层医院而未行胰腺CT检查的患者必要时应重新评估，有回顾性研究结果发现，56%的病例经大的胰腺外科诊治中心胰腺CT再次评估后，得出了不同的分期和治疗决策。
EUS在术前评估方面亦具有重要参考价值，国际上多数专家认为EUS在评估肿瘤对某些静脉（如门静脉）的侵犯上更具优势，而在判断肠系膜上动脉的受累程度上则准确性较低。此外，ERCP和PET-CT也是进行胰腺癌术前分期的重要方法，但目前尚不作常规推荐；同样，腹腔镜分期的方法对于术前高度怀疑远处转移而缺少有力证据支持的患者意义重大，可用于发现腹膜和肝脏表面隐匿性转移灶从而避免不必要的剖腹探查。
由于胰腺癌诊治的复杂性，尽管对于可能切除性胰腺癌国内外均有明确的标准，但在实际临床工作中灵活性较大，且易受到影像学检查的准确性和术者经验等多种因素的影响，因此，NCCN多年来发布的胰腺癌诊治指南中均明确提出诊断性治疗和肿瘤可切除性判断应由大的医疗中心MDT来共同决定，并参照合适的高质量影像学检查来评估肿瘤的范围。
有研究结果表明，建立MDT，制定综合而协调的评估和治疗方案是改善胰腺癌患者预后最有效的手段。然而，目前在我国许多医疗中心仍未完善该诊疗模式的建设，导致了部分胰腺癌患者未得到准确的分期和规范化的治疗，对此，必须尽快建立并完善胰腺癌诊治的MDT模式，以提高我国胰腺癌的总体治疗效果。
三、胰腺癌手术操作--不断规范化，提高RO切除率
胰腺癌治疗的手术方式较多，虽然每种术式均有其适应证和禁忌证，但在实际应用中仍存在较多争论，因此，应强调要严格掌握手术适应证，规范手术操作，提高RO切除率。对于胰头癌的手术是否应保留幽门，最近一项荟萃分析结果显示，保留幽门的胰十二指肠切除术( PPPD)与标准的Whipple术( PD)相比，在并发症发生率、病死率及整体生存期上无差异，但在手术时间和出血量上具有明显优势。
但仍需要指出的是，保证肿瘤的RO切除是选择手术方式的前提。因此，PPPD术的适应证必须严格把握，当肿瘤已侵犯十二指肠或第5、6组淋巴结时应选择Whipple术而非PPPD。关于扩大区域淋巴结清扫治疗胰腺癌的方法，目前越来越多研究结果表明，其不能延长患者的生存期反而增加并发症的发生，因此，仍不作常规推荐。
至于合并血管切除的胰腺癌手术，有研究结果表明，联合门静脉和肠系膜上静脉的切除重建，虽未显著增加患者的并发症发生率和死亡率，但联合动脉切除的患者近、远期预后均较差，故不主张联合动脉切除治疗胰腺癌，而对于具备联合静脉切除指征的患者则强调要由高水平的胰腺外科中心实施。大量研究结果表明，在大的胰腺诊治中心（每年胰腺癌手术量达16例以上）诊治的胰腺癌患者的总体预后要显著优于小的医疗机构。
此外，近年来微创技术在胰腺外科领域的应用发展迅速，然而，其在胰腺癌治疗上的适用性一直备受争议。虽有大量文献报道腹腔镜胰体尾切除术安全、可行且较开放手术具有明显优势，但大都为回顾性研究且主要针对良性和低度恶性肿瘤患者，真正应用于胰腺癌治疗上的研究较少，故远期预后尚难定论。同样，对于腹腔镜胰十二指肠切除术，由于操作的复杂性，目前仅在少数中心开展，尚难普及。
理论上讲，微创手术切口并发症少，对机体免疫系统的影响小，术后恢复快，可以使更多患者尽早接受辅助治疗，具有改善胰腺癌手术预后的巨大潜力。尤其近年来机器人辅助腹腔镜技术的发展，将微创技术提升到了更高的层次，引起了众多胰腺外科医师的极大关注，但其在胰腺癌治疗上的价值仍有待于时间的验证。
四、辅助治疗——加强临床试验研究，争取新的突破
目前越来越多的循证医学证据表明了系统化疗在辅助治疗中的重要地位，而对于放疗各大研究所得结论差异较大，国际上尚未达成统一意见。由此可见，临床试验研究对于优化辅助治疗方案的选择至关重要。
一项来自美国多中心的三期临床随机对照试验( randomized controlled trial，RCT)结果显示，以氟尿嘧啶为基础的放化疗联合吉西他滨在胰头癌患者术后的辅助治疗上具有潜在的优势，而最新公布的另一项多中心Ⅲ期RCT研究（CONOK-O01）结果则更加充分肯定了吉西他滨在术后辅助治疗中的重要价值。
此外，对于局部晚期和转移性胰腺癌患者，三期临床试验研究结果表明( NCT00844649)，采用纳米紫杉醇和吉西他滨联合化疗可以显著延长患者的生存期并提高反应率。随着放疗设备和技术的进步，将现代最新放疗手段与联合化疗共同用于胰腺癌辅助治疗的临床试验正在开展，希望能有所突破。
总之，胰腺癌恶性程度高、进展快，单一治疗效果欠佳，因此，诊治中应强调多学科团队协作，重视高危人群筛查，规范诊治流程，并进行准确的术前评估，提高RO切除率，积极开展综合治疗。目前，我国各级医疗单位在胰腺癌诊治水平上差异较大，因此，提高我国胰腺癌的总体治疗效果仍有赖于全体胰腺外科同仁的不懈努力，不断探索新的诊治方法，加强沟通与合作，积极推动临床研究，相信我国胰腺癌的诊治水平将会取得令人瞩目的进步。
文章摘自《中华外科杂志》2014年9月第52卷第9期P641-643
文章作者：赵玉沛