非选择性β受体阻滞剂治疗晚期肝病如走钢丝
2014-11-29 16:22:47   来源：   作者：  评论：0 点击：

对于非选择性β受体阻滞剂(NSBB)的研究始于上世纪60年代，现已在临床肝病领域发挥非常重要作用。最近有研究表明，肝硬化和顽固性腹水患者死亡率增加与非选择性β受体阻滞剂(NSBB)的使用有关，然而也有研究发现NSBB可以通过减少细菌移位使患者受益。
为了明确对于终末期肝病和腹水的患者NSBB的使用是否是一个危险因素，英国伯明翰伊丽莎白医院Leithead医生等进行了一项研究，结果表明NSBB是较为安全的，可以使终末期肝病和腹水患者受益，文章发表在Gut上。
该研究是一个单中心回顾性研究，通过一个三级转诊中心数据库，收集了2007年1月至2011年7月的322名患有肝硬化腹水的肝移植等候者的数据，其中117名患有顽固性腹水。随访时间平均为72天，共有25%的患者死亡，69%的接受了肝移植手术，6%患者被排除于名单外。
所有病例中，NSBB治疗与未用NSBB治疗的患者死亡率分别为22%和28.8%，NSBB治疗与未用NSBB治疗的患者中行肝移植手术比例分别为73.6%和63.8%。
进行倾向风险评分匹配结果显示，NSBB治疗患者与未用NSBB治疗患者相比，具有较低的等候名单死亡率。在117名顽固性腹水的患者中肝移植的中位时间为NSBB治疗患者的67天和未用NSBB治疗的46天。另外，多元竞争风险分析结果也与上述结果一致。
紧接着Gut杂志又刊登了丹麦的Krag教授针对这项研究发表的一篇述评，对该研究进行了重要的点评讨论和总结。
述评作者首先提出2010年NSBB治疗与顽固性腹水患者预后差有关数据的震惊了医学界，引发了随后的争论和更多的观察研究，但得出的结论左右不定。尽管如此，这已经提出了一个严重的问题，NSBB在治疗晚期肝硬化上是否安全，这将与它带给患者的益处相权衡影响治疗方案的选择(图1)。

图1.NSBB治疗晚期肝硬化的弊与利。
目前还没有随机对照试验(RCT)明确评估了NSBB对于晚期肝硬化病人的安全性和有效性，现有的RCT大多排除了晚期肝病患者或者包含例数过少，因此推荐强度不高。
英国Leithead医生等进行的单中心回顾性研究，收集了322名患有肝硬化腹水的肝移植等候者的数据，得出结论NSBB是较为安全的，可以使终末期肝病和腹水患者受益。尽管Leithead医生等的研究统计数据严格，并进行了竞争风险分析和倾向风险评分，回顾性的设计中偏移和混杂因素无法在统计中完全去除。
首先，这项研究具有较高的内部有效性，但是外部有效性是待解决的重要问题，比如说这些结论是否可以推广至任何肝移植等候者或者因预后不良无法肝移植的患者中。
肝移植等候名单中的患者的挑选出来的，不能代表全世界等待肝移植的患者，特别是终末期肝病(MELD)评分平均得分16分和76天的平均肝移植时间并不常见。
另外，肝移植会带来生存获益的偏移，无法确定是否这些NSBB治疗的患者具有较高的MELD评分可以较早的接受移植。
而且，数据中关于患者血压、心率等临床情况和依从性的信息很有限。信息采集中对于腹水与顽固性腹水的区分时没有考虑是否曾患有SBP，因此后续的临床分类有错误的可能。腹水患者和顽固性腹水患者在临床上和病理生理上都有较大的差异。
与Leithead医生等的结果一致，Mandorfer医生等的研究发现NSBB治疗能够提高肝移植的生存率，对于SBP的患者，NSBB较易引起循环障碍、急性肾损伤(AKI)和肝肾综合征(HRS)等并发症从而导致生存率的降低。同样，Kim医生等的研究通过长期大量随访等待肝移植的患者，指出NSBB治疗与AKI的发展有关。
这些研究均支持一个窗口假设，就是肝硬化腹水病人进行NSBB治疗通过减少出血和防止细菌移位获益，但是一旦超过临界点，引起循环障碍、AKI和HRS的风险增加，这些有害的作用就会突出表现出来。
随访时间的长短也是影响因素，Leithead医生等的研究中平均随访时间小于3个月。有趣的是，Serste医生等和Mandorfer医生等的研究显示NSBB治疗和未用NSBB治疗的患者生存曲线在3-6个月出现明显差异，最初均表现较高的死亡率。
Krag教授认为，所有晚期肝硬化患者都应首先考虑肝内门体分流术或者肝移植治疗。目前的数据可以确定一些肝移植外的亚组患者，包括顽固性腹水患者，尤其是那些MELD评分较高、血压低、肌酐高和曾患有SBP的患者，这些患者NSBB的使用应避免或者极为谨慎。
在一级预防中，在预防首次静脉曲张破裂初学时，套扎术比NSBB效果相当甚至更有效，目前没有支持联合应用的证据。当前指南指出NSBB作为初级预防一线药物首选是由于长期应用疗效肯定，但这种疗效很可能埋没于患者6个月的中位生存期中。
在二级预防中，标准方案是套扎术联合NSBB，但是NSBB的作用主要是减少出血，并不能延长生存。但是关于减少出血的研究大多是长期的(大于12个月)，且有效率不高。
因此，在终末期肝病和因预后差未行肝移植的患者中，对于在套扎术的基础上添加NSBB治疗的疗效预期不好，而且会引起循环障碍、AKI和HRS风险增高。
另一种改善晚期肝硬化患者NSBB治疗的风险效益比的方法是，关注血流动力学，疗效比较好的患者如肝总静脉压降至12mmHg以下或者下降幅度大于20%，这些最有可能从NSBB中获益的患者继续治疗，一旦出现低血压、心动过缓、AKI和HRS应停止NSBB治疗。
应用NSBB治疗病情严重的肝硬化腹水患者就像在走钢丝，一边是有益，一边是有害。Leithead医生等研究结果显示对于肝移植等候名单上的患者NSBB是安全可以应用的，但是推广至名单外的、MELD评分较低的患者因研究随访时间短，NSBB应谨慎使用。
对于应用NSBB在不同晚期肝硬化患者亚群的安全性问题，以及更确切的治疗窗时间点、临床情况问题，需要更多的数据来阐明。