长期肠外营养的合理应用与并发症防治
2014-11-16 11:18:15   来源：   作者：  评论：0 点击：

自20世纪40年代肠外营养技术诞生以来，解决了大量因消化道功能障碍而不能通过肠内途径获取必需营养素的患者的生存问题。近年来，随着营养支持理论和实践的不断进步，越来越多的患者从中获益，极大地改善了患者的临床预后。
部分患者由于肠道功能长期甚至永久性丧失，使他们不得不长期依赖肠外营养，而医疗资源的紧张又使长期肠外营养不可能都在医院内实施，于是家庭肠外营养支持( home parenteral nutrition，HPN)应运而生。本文将就长期肠外营养的应用和常见并发症综述如下。
长期肠外营养指实施肠外营养时间超过3个月以上，主要适用于肠功能衰竭( intestinal failure，IF)患者。Lal等将IF分为3型：I型为自限型IF，常见于外科手术后的肠道功能障碍，经过短时间的补液纠正水、电解质紊乱或营养支持后可以恢复，鲜有严重的并发症；
Ⅱ型为危重症IF，患者合并严重的代谢紊乱，可能存在败血症等并发症，需要经过多学科协同处理以及合理的营养支持才能逐渐康复；Ⅲ型为慢性IF，这类患者病情相对稳定，能正常生活，甚至能胜任部分工作，但其自身肠功能障碍不可逆，如果没有外科手术干预（如小肠延长术或小肠移植术）其肠功能不可自行恢复，必须依赖肠外营养维持生存，如短肠综合征、高流量肠瘘及癌性肠梗阻等，长期肠外营养主要针对Ⅲ型IF患者。
值得注意的是，由于营养不良状态长期得不到纠正，约50%的Ⅱ型IF患者（如炎症性肠病、放射性肠炎）会发展成为Ⅲ型IF，因此，如何正确合理地实施长期肠外营养对于提高患者生活质量、改善疾病预后意义重大。
一、长期肠外营养患者的营养需求和实施时间
（一）营养支持团队
长期肠外营养支持或HPN患者的能量需依据个体化的原则来定制，因此，要由专业的营养支持团队来指导实施。营养支持团队应由临床医师、护士、营养师、药剂师及心理咨询师等共同组成，参照患者的一些具体指标，如体重指数( body mass index．BMI)、基础能量消耗、体液平衡等做出详细的评估，从而制定合理的配方付诸实施，并且在肠外营养实施过程中定期进行监测和调整，以期达到最佳结果。对于HPN的患者还需要有其家属共同参与进来。
（二）营养需求
总体来说，长期营养支持的患者能量需求与住院患者无太大区别。患者的基础疾病和营养状况决定了其对能量和各种营养素的需求。我们可以根据患者的BMI或间接测热法测定的结果来计算总热卡，如果不具备能量测定的条件，20-30 kcal- kg-1．d-1的能量供应可以满足大多数人的需求。
蛋白质需要量为1.5-2.0 g．kg-1．d-1，如有低蛋白血症还可酌情增加。液体总量可按照35 ml．kg-1．d-1来计算，但对于特殊疾病的患者，如高位小肠瘘、高热、频繁呕吐或腹泻的患者，必须计算额外丢失的液体和电解质，否则极易引起脱水和电解质紊乱。
对大部分的Ⅲ型IF患者而言，尽管小肠功能基本丧失，但并不影响患者经口摄入食物和水分。在患者肠道能够耐受的前提下，我们还应该鼓励患者主动摄食或适当给予部分肠内营养支持。食物的刺激可以促进消化道激素分泌，促进剩余小肠黏膜的代偿，还能减少肠道菌群易位，减少感染性并发症发生。对于保留了结肠的患者，由于结肠对水分重吸收功能尚在，经肠内途径补充水分后可以减少肠外液体输入总量，从而缩短输液时间。
（三）实施时间
接受长期肠外营养支持的患者通常病情已经得到有效的控制或处于稳定期，很少出现循环不稳定的状况，因此，实施的要点在于如何更合理地安排时间，尽可能减少对患者生活的干扰，提高生活质量。最符合上述要求的时间段就是夜间患者睡眠时间，一般情况下夜间8-12 h的输注时间可以满足绝大多数患者的需求，而且不影响其白天活动，是比较合理的安排。
二、静脉通路的选择与维护
选择、建立和维护合适的静脉通路是长期肠外营养得以实施的重要保证。静脉置管前，医护人员应结合以下多方面因素进行综合评价，然后做出选择，如患者既往有无静脉置管史、有无病理体位、静脉条件和解剖走向、有无要避开的特殊部位（如心脏起搏器）、出凝血功能是否正常、预计肠外营养治疗的持续时间及护理人员的导管维护技能等。
常用的静脉通路可分为周围静脉置管(peripheral venous catheter，PVC)和中心静脉置管(central venous catheter，cvc)两类。PVC最大的优势是安全、便捷，但对输注液体的种类有一定限制。根据美国静脉输液护理学会的推荐意见：浓度超过10%的葡萄糖和5010氨基酸注射液、pH<5或>9的液体（药物），以及渗透压大于600 mOsm/L的液体或药物最好不经周围静脉输注。
我国肠外肠内营养学分会指南指出：70%以上的患者周围静脉能够耐受短期常规能量与氨基酸密度的肠外营养配方全合一溶液，但不建议连续输注时间超过10- 14 d。对于预计肠外营养时间大于2周，或经周围静脉输注时出现3次以上静脉炎，考虑系药物所致者，建议采用中心静脉途径。
常用的cvc途径有经皮穿刺颈内／外静脉置管、经锁骨上／下区穿刺锁骨下静脉置管、经皮穿刺隧道式中心静脉置管( tunneled CVC，TCVC)、经外周静脉穿刺中心静脉置管( peripherally inserted central venous catheter，PICC)、埋藏式输液港及经股静脉的下腔静脉置管等。其中经锁骨上途径和经股静脉途径不易护理、感染发生率高，因此，不适用于长期肠外营养支持。
埋藏式输液港需反复穿刺患者皮肤，如要长期应用需征得患者同意。Westergaard等研究结果显示，在深静脉置管保留时间、导管相关感染发生率及患者耐受性等方面，TCVC和PICC明显优于其他几种方式，因此，更加适合用于长期肠外营养。近年来，有人提出采用“动-静脉内瘘”的方式建立长期肠外营养通路，该方法虽然感染率低，但发生堵塞的概率较高，其应用尚待进一步商榷。
三、长期肠外营养静脉导管相关并发症和处理
静脉导管相关并发症是肠外营养常见并发症，可分为非感染性并发症和感染性并发症两大类。在长期肠外营养的实施过程中不可避免地会遇到各种并发症，正确认识、处理和尽量避免这些并发症的发生才能延长导管的使用寿命。
（一）非感染性并发症
1．机械性并发症：包括导管头端异位、导管折断、导管脱出等。这类并发症的发生主要与置管操作不当有关。正常情况下导管头端应放置到上腔静脉的中下三分之一处，不能进入右心房。有研究结果发现，导管头端位于此位置时静脉血栓形成的概率最小。相较于锁骨下静脉或颈内静脉置管，PICC更易发生导管头端异位。
异位的导管头可进入同侧颈内静脉、颈外静脉、对侧锁骨下静脉、左心房或右心房。轻者可引起静脉炎、静脉栓塞、异位部位肿胀、渗液，严重者可导致静脉壁穿破、心脏穿破，心律失常等。因此，穿刺置管成功后应常规经X线或超声检查以确认导管头端的位置。
2．导管相关的静脉血栓形成或导管堵塞：导管相关的静脉血栓形成发生率为1%-3%，形成原因既可能与患者本身血流滞缓或血液高凝状态有关，也可能由置管时反复穿刺损伤静脉壁所致。尚无证据表明所有接受长期HPN的患者均要预防性应用抗凝治疗，只有存在上述高危因素的患者才有预防性抗凝指征。
置管前预先用低分子肝素润湿管腔可以预防血栓形成。在血栓形成早期可以采用尿激酶作溶纤治疗，但不提倡向全合一营养液中添加肝素类制剂或长期用肝素溶液冲洗导管腔。这种做法非但无助于抗凝，反而会破坏脂肪微粒的悬浮稳定性，导致脂肪分层，而且长期应用肝素还会导致骨质疏松和脱发。因此，依据欧洲肠外肠内营养学会指南意见，推荐使用生理盐水来冲洗导管。对于血栓形成而经积极抗凝治疗无效者，需移除并更换导管。
除血栓因素外，导管堵塞可能还与操作护理有一定的关系，如脂肪乳剂沉积或某些药物沉积导致管腔堵塞等。因此，特别要强调规范化的操作，每次输液完毕后应及时用生理盐水冲洗导管。一旦发生导管堵塞，我们根据自己长期的临床经验，发现用1 mol/L氢氧化钠0.5-0.75 ml注入导管并保留2h，回抽后再用生理盐水冲管，就可把沉积在导管内壁的物质去除。长期肠外营养患者每3个月使用1次，能有效地延长导管使用时间。
3．中心静脉导管拔除意外综合征：相对于较复杂的中心静脉置管操作而言，拔管一直被认为是一项简单的工作，经常由最低年资的医师完成。然而，近年来越来越多的拔管后并发症如晕厥、心律失常、休克甚至猝死逐渐引起人们的重视。1998年Kim等首先提出了“中心静脉导管拔除意外综合征”的概念。引起该综合征的机制尚不清楚，拔管后空气通过残留通道进入上腔静脉和右心房导致空气栓塞是其可能的原因。
尽管发病率不高，但一旦发生病死率高达57%。医务人员需牢记拔管是中心静脉置管治疗的一个重要组成部分，切勿大意。预防拔管意外需注意以下几点：(1)患者取仰卧位，保持平静状态，脱水时避免拔管；(2)导管拔出时嘱患者屏住呼吸；(3)拔管前先夹闭导管腔；(4)拔管后用手指压迫穿刺点以下5-10 min；(5)不要过度按压或用力摩擦颈动脉；(6)穿刺点外敷抗生素软膏，并用无菌敷料密封12 h；(7)拔管后患者需静卧30 min后方可起床活动。
（二）感染性并发症
在长期肠外营养支持过程中不可避免地会遇到各种感染性并发症，其中最常见的是中心静脉导管相关感染或称为导管相关的血行感染( catheter-related blood stream infections，CRBSI)。实施HPN患者当中CRBSI发生率为0.34-3.94/导管年，87. 9%的感染由单一细菌引起，其中30%-40%为革兰阳性凝固酶阴性的葡萄球菌，15%-20%为凝固酶阳性葡萄球菌，30%-40%为革兰阴性细菌，6%-9%为真菌，另外还有约12%为混合细菌感染。
据统计在Ⅲ型IF患者中由于感染性并发症导致死亡的比例高达30%，其中半数以上来自导管相关感染。其典型的临床表现为不明原因畏寒、寒战，继而出现高热(T >38.5 ℃)、心动过速等症状，同时血白细胞计数和C反应蛋白升高，部分患者还伴有胆红素升高或低蛋白血症，严重者可致感染性休克。导管使用的频率越大，发生感染的风险就越大。因此，做好导管护理、减少导管相关感染意义重大。
导管感染的细菌一般沿皮肤穿刺口进入，因此，对导管和周围环境的维护至关重要。长期导管护理大部分由患者及其家属来完成，导管感染发生率的高低很大一部分取决于患者或家属操作的规范程度。因此，必须对其进行系统的培训，指导包括严格无菌操作在内的所有标准操作流程。有研究结果发现，用2%氯己定对导管周围皮肤消毒效果要优于酒精或碘酊等制剂。TCVC和PICC两种置管方式由于皮肤戳孔均远离中心静脉，因此，发生CRBSI的概率远低于其他置管方式。
移除导管是治疗导管感染最直接、最有效的手段，但对于某些置管有困难而又不得不长期依赖肠外营养的患者来说，移除导管就意味着丧失了营养支持的通路，因此，可以酌情保留导管并采用抗生素封管治疗。有研究结果证实，经过恰当的处理81%的导管可以保留。
一项前瞻性对照研究结果发现，应用牛磺罗定封管治疗可以使平均无CRBSI天数达到( 319.4±52.5)d，远长于肝素封管对照组的(129.4±34.3) d。我们的经验是，用头孢曲松或头孢他定1.0 g封管，约半数患者不需要拔管，与文献报道的结果基本一致。
四、营养物质缺乏和脏器病变的防治
（一）营养物质缺乏
长期接受肠外营养的患者与危重病患者不同，前者的生命体征往往稳定，可以自由活动或从事较轻体力劳动，一般情况下不会发生严重的水、电解质、酸碱平衡紊乱。但由于长期通过静脉途径补充能量和各种维生素、矿物质，患者普遍存在营养物质缺乏的情况，如必需脂肪酸（亚油酸、亚麻酸）、维生素(B1、A、E)、血清钙、磷及各种微量元素（锌、铜、锰、硒、铁等）缺乏，因此，定期随访和检查十分必要。
各种营养素缺乏均会产生相应的临床症状，如能量和蛋白质供应不足会导致消瘦、乏力、低蛋白血症；叶酸缺乏导致贫血；维生素B1缺乏可以出现神经系统症状（Wemicke脑病）；低钙手足抽搐及低锌血症导致皮炎、脱发等。但只要我们注意监测并及时补充，一般不会对患者造成严重的后果。
不过以低磷血症为特征的再喂养综合征( refeeding syndrome，RFS)可以引起一系列严重的并发症，如心律失常、心肺功能衰竭、凝血功能障碍等，甚至造成患者猝死，值得警惕。患者在营养支持过程中一旦出现不明原因的心律失常、呼吸困难、头晕乏力、感觉异常甚至昏迷等症状，必须立即至医院检测血清磷和其他电解质浓度，血清磷浓度<0.5 mmol/L即可确诊。
一旦明确诊断为RFS，应立即着手补充磷、镁、钾和维生素B1，积极纠正水、电解质平衡紊乱；同时调整肠外营养液的配方，降低总热卡，尤其是要严格限制葡萄糖的用量，推荐用量为10 kcal．kg-1．d-1，待生命体征稳定后再逐渐增加至目标量。
（二）脏器病变
1．肝功能损害：肝功能损害是长期肠外营养患者最常见并发症之一，成年人发病率为15%-40%，而在儿童中可高达40%- 60% 。相关名称很多，如肠外营养相关肝病( parenteral nutrition-associated liver disease, PNALD)，肠外营养相关胆汁淤积( parenteral nutrition-associated cholesLasis，PNAC)和IF相关肝病等，病理学改变大同小异，主要表现为肝细胞脂肪变性、肝内胆汁淤积、肝纤维化或肝硬化，最终演变为肝功能衰竭，死亡率可达22%。
长期肠外营养导致肝功能损害的原因很多，肠外营养持续时间、感染、营养素缺乏或过量是最主要的几个因素。(1)肠外营养持续时间：Lauriti等综合分析了23篇文献后总结出肠外营养患者平均胆汁淤积发生率为29. 9%，其中肠外营养持续时间>60 d的患者PNAC发生率达60. 8%，远高于肠外营养14-30 d的患者(15.7%)。因此，积极治疗原发病，尽早恢复肠内喂养，才能避免肝功能损害。
(2)感染：导管感染及肠道菌群易位是感染的重要原因。Diamond等发现每多一次感染，发生PNALD的概率就增加3.2倍。细菌内毒素促使肝内炎性因子如肿瘤坏死因子-a、白细胞介素-1β等释放，造成系统性炎症反应，一方面干扰了胆汁酸代谢，另一方面反复发作的炎症使得肝汇管区纤维增生，导致肝纤维化。在患者耐受的前提下适当经口摄食或肠内喂养可以有效地预防肠源性感染。
(3)营养素缺乏：在长期营养支持患者中，90%存在必需脂肪酸、胆碱、肉毒碱及牛磺酸等缺乏。这些营养元素主要与脂肪酸的代谢有关，一旦缺乏会引起脂质代谢障碍，肝内脂肪沉积，而添加相应的制剂后可以逆转肝内病变。
(4)营养素过量：近年来的研究结果发现，营养素过量，尤其是过量的糖和脂肪输入会严重影响患者肝功能，大剂量或过快输入葡萄糖导致胰岛素分泌增加，后者促进脂肪合成并且抑制线粒体内脂肪氧化，从而导致肝内脂肪沉积，而采用间歇输注的方法则可以降低血清胰岛素浓度，促进肝内脂肪分解，减少肝细胞脂肪变性。Diamond等认为，输入脂肪乳剂>2.5 g．kg-1.d-1高度预示结合胆红素升高(> 100 umol/L)；Cavicchi等亦报道输入脂肪乳剂>1 g．kg-1．d-1明显增加PNALD的发病率。
相反，Cober等研究发现控制脂肪乳剂输入<1 g．kg-1．d-1可以显著降低胆红素水平，改善PNALD。在脂肪乳剂的选择方面，富含大豆油的脂肪乳剂增加脂质过氧化、抑制免疫、促进炎症，长期应用可损害肝功能，且w-6脂肪乳剂中含有较多的植物甾醇，后者竞争性抑制胆固醇吸收，影响胆汁的合成和利用；而添加鱼油制剂（w-3）能显著抑制炎症反应，降低胆红素和转氨酶水平，减少肝细胞脂肪变性，从而保护肝脏功能。更进一步的研究还证明选用中长链脂肪乳、橄榄油脂肪乳(w-9)和鱼油的混合制剂可明显减少肝功能不全的发生率。
2．胆囊结石：胆囊结石是长期肠外营养的另一个常见并发症，B超检查结果显示，实施HPN 2年后38%的患者有胆囊结石形成。短肠患者特别是全部依赖肠外营养者，在小肠过短和缺乏食物刺激的双重因素下，胃肠道激素分泌明显减少，其中胆囊收缩素减少使得胆囊内胆汁淤积不易排出，胆汁酸浓度及肠肝循环发生改变，促使结石形成。
文献报道了许多预防和治疗措施，如应用胆囊收缩素、脉冲式氨基酸输注、非甾体类抗炎药、甲硝唑以及西沙必利等，但效果均不佳。最有效的措施是行胆囊切除，对剩余小肠<120 cm或未保留回盲部的患者，建议在肠道手术的同时实施预防性胆囊切除。
3．肾脏结石：短肠患者、尤其是行空肠一结肠吻合术后的患者形成肾脏结石的风险很大，其中约四分之一可产生临床症状。这是因为一方面短肠患者常继发脱水，而脱水是形成肾结石的高危因素；另一方面小肠过短使得肠道内脂肪酸吸收减少，多余的脂肪酸竞争性与钙离子结合，导致肠道内草酸盐剩余，过多的草酸盐通过结肠被重吸收入血并经肾脏排出，于是尿路草酸钙结石形成增加。预防这一并发症最简单的方法就是给予短肠患者低草酸盐饮食。
五、长期肠外营养患者的转归
长期肠外营养患者总体5年生存率为60%-78%，其中炎症性肠病患者5年生存率可达92%，而依赖肠外营养的恶性肿瘤患者平均生存期仅5-6.5个月，因此，决定患者生存时间的关键因素还是其基础疾病的严重程度。
肠外营养支持不是目的，如何重建小肠功能，摆脱肠外营养才是我们的最终目标。目前消化道重建方式有小肠延长术或小肠一肝脏联合移植术。欧洲一项回顾性研究结果发现，假如在最初的2年内未能及时重建消化道功能，患者最终摆脱肠外营养的概率将小于6%。对于保留结肠的短肠患者及非急性期的炎症性肠病患者，在实施肠外营养的同时应尽可能给予适量肠内营养，不仅可以补充营养素，还能刺激肠道激素释放和促进肠黏膜代偿性增生，减少并发症的发生。
文章摘自《中华外科杂志》2014年9月第52卷第9期P709-712
文章作者：蒋奕 吴国豪 韩寓嵩 庄秋林 奚秋磊 孟庆洋 龚昱达 孙延东