HBeAg（-）患者治疗的临床决策
2013-08-24 16:20:44   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

根据患者的病毒学、血清学和临床生化的表现形式，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染可分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期。免疫控制期后，有部分患者由于HBV基因变异和HBeAg的产生缺失，并逃避宿主的免疫控制，重新出现HBV的复制和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高而进入肝炎再活动期。患者表现为血清HBV DNA异常、e抗原（HBeAg）（-）和ALT水平升高，被称为“HBeAg（-）的慢性乙型肝炎”（图）。
　　HBeAg（-）的慢性乙型肝炎的临床特征表现为：血清HBV DNA含量和HBsAg水平相对较低；肝脏炎症可能更加明显，肝脏疾病更为严重；肝炎很少自发缓解；抗病毒治疗停药后常常复发。

　　欧洲肝病指南指出，要使HBeAg（-）患者的抗病毒治疗达到停药，唯一的机会目前只有使用干扰素治疗。

　　然而如何使HBeAg（-）患者在治疗停药后不复发、停药的标准、如何早期预测患者是否能达到停药标准、如何使更多的患者达到停药标准，是目前临床研究重点。

　　随着慢性乙型肝炎抗病毒治疗临床研究的深入，美国、欧洲和亚太肝病学会的慢性乙型肝炎治疗指南均指出，通过治疗后获得持久的免疫控制为治疗终点和目标。

　　持久免疫控制表现为，在停止药物治疗后，患者有长期的血清HBV DNA阴性或低水平、长期的HBeAg血清学转换，甚至HBsAg消失/血清学转换。众多的研究结果显示，获得免疫控制的患者有长期良好的临床结局，降低肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌的发生率。

　　HBeAg（-）患者治疗的要点

　　免疫控制是停药后是否复发的关键

　　核苷（酸）类似物治疗不能停药，是因其仅抑制病毒复制而不能提高患者对HBV的免疫清除能力。干扰素治疗能直接抑制病毒复制，更主要的是，能通过其免疫调节作用，清除病毒感染肝细胞，使患者重新获得免疫控制。

　　免疫控制的基础是通过干扰素治疗，将病毒感染肝细胞清除，并在停药后继续抑制病毒复制，并保持肝脏炎症的静止。

　　因此，持久免疫控制是HBeAg（-）患者抗病毒治疗停药后不复发的关键，是抗病毒治疗的目标。

　　治疗中血清HBsAg水平下降

　　是反映病毒感染肝细胞清除的标志

　　由于免疫控制在慢性乙型肝炎患者治疗中的作用，很多研究者希望找出一个能反映干扰素治疗效果的免疫学指标，但目前为止，尚无能真正体现机体对HBV免疫控制的免疫学指标。

　　由于HBV 闭合环状DNA（cccDNA）在肝细胞核内，与肝细胞相并存，并与血清HBsAg水平显著相关，因此，HBsAg水平及其下降程度可以反映病毒感染肝细胞的清除程度，是评价是否实现免疫控制的重要指标和临床疗效检测指标。

　　HBeAg（-）患者治疗中需解决的问题：

　　· HBsAg预测持久免疫控制的 临界（cut-off）值及持久免疫控制能维持的时间。

　　· HBV DNA明显下降/转阴但HBsAg水平无明显下降患者，如何获得持久免疫控制？

　　· HBsAg在早期应答良好而后续治疗中无明显下降患者，如何判定疗效？是否要继续延长治疗？在什么时间点改变治疗方案？

　　提高HBeAg（-）患者干扰素治疗免疫控制的策略

　　要使更多的患者通过干扰素治疗获得免疫控制，需要从以下几处入手。

　　筛选优势患者

　　除免疫学指标外，有其他临床指标可以间接反映患者有较好的免疫，与干扰素治疗疗效相关。

　　在HBeAg（-）慢性乙型肝炎患者中，青年、高ALT水平或有组织学证据为肝脏炎症明显、低HBV DNA水平基础上的低HBsAg含量者，在无干扰素治疗禁忌证的情况下，应优先选择干扰素。

　　及时评价疗效

　　HBeAg（-）慢性乙型肝炎患者干扰素治疗的评价指标只有血清HBV DNA含量和HBsAg水平。文献表明，HBsAg水平下降更具价值，但须在HBV DNA下降基础上。

　　同时，还须注意评价的时间点，其中以治疗24周时疗效的预测价值较高。虽然在12周时HBsAg水平下降幅度越大的患者，在治疗48周后持续病毒应答率越高，但有些患者在治疗24周才有显著HBsAg下降。

　　此外，治疗中HBsAg下降幅度可能更能反映病毒感染细胞的清除程度。研究表明，治疗24周时HBsAg较基线下降1 log IU/ml可预测患者通过48周治疗可获得更高的持续病毒应答率。治疗24周HBsAg水平较基线下降＞10%患者，在停止治疗1年和5年后的持续病毒应答率分别有43.3%和35.8%，而下降＜10%者的持续应答率均只有13.3%。治疗期间HBsAg绝对值不高但无显著下降者，表明干扰素治疗未使患者病毒感染肝细胞得到进一步清除，也应改变治疗策略。

　　虽然ALT异常提示患者有肝脏炎症，但有更多的证据表明，干扰素治疗期间ALT升高患者将有更好的应答。

　　正确认识预测指标

　　在自然HBV感染状态和干扰素治疗中，免疫控制要通过对感染细胞的清除来体现，又反映在肝脏cccDNA下降和血清中HBsAg水平的变化。

　　HBV DNA的复制是对肝细胞内的cccDNA池的补充。在干扰素治疗中，若要获得对病毒的持久免疫控制，必然要同时降低HBV DNA和HBsAg。

　　没有达到HBV DNA转阴的HBsAg下降，可能也不能实现持久免疫控制；同样，只有HBV DNA转阴，而没有HBsAg水平下降，并达到一定值，也难以获得免疫控制。

　　莫把“疗程”当终点

　　治疗终点是指在停止药物治疗后，患者能保持持久的病毒复制抑制、HBeAg血清学转换或HBsAg消失，也即持久的免疫控制。

　　虽然在一些干扰素的药物说明书中，慢性乙型肝炎患者的干扰素治疗疗程为48周，但不能说明患者只需要治疗48周。说明书上的疗程是按药物上市前的临床试验设计而确定的，但在临床实践中，获得免疫控制已经成为抗病毒治疗的目标。

　　免疫控制的基础是干扰素治疗后病毒感染细胞的清除程度，及停药后的免疫能否持续抑制病毒的复制并继续清除肝细胞。

　　不同患者达到免疫控制所需要的时间有很大的差异。对在治疗48周内有较好应答但未达到免疫控制的患者，不能因为已经治疗满48周就停药，过早停药将使这些患者丧失获得免疫控制的机会，对其应当延长治疗时间。

　　中国的研究显示，治疗72周的持续病毒应答率和HBsAg消失率分别为88.9%和30.6%，显著高于48周的63.3%和13.3%。而对基因D型患者，治疗48周的持续病毒应答率仅为12%，显著低于治疗96周的29%；治疗96周有6%的HBsAg消失，而治疗48周者，无HBsAg消失发生。

　　追求更高免疫控制目标

　　在临床工作中，对治疗个体则应当逐步追求更高的目标。因为只要HBsAg存在，就意味着患者仍可发生HBV DNA复制的激活，最后发展为肝炎。在一项对慢性HBV感染患者的长期随访研究的结果显示，唯一能给患者带来长期良好结局的指标是HBsAg的消失。

　　因此，对临床治疗中HBsAg水平持续下降的患者，应当继续治疗，以使患者有最大机会获得HBsAg消失。对治疗过程中HBsAg水平持续下降者，应当延长疗程，争取达到HBsAg消失这一理想的治疗终点。

　　我们的研究中显示，对治疗48周时HBV DNA（-）且HBsAg水平达到200 IU/ml以下者，延长治疗可使患者的HBsAg消失率由48周的7.2%提高到14.5%。