干扰素-α在慢性丙型肝炎治疗中的应用
2012-08-20 18:32:47   来源：37度医学网   作者：谢雯 吴璐谢雯 吴璐  评论：0 点击：

丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病。丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化，甚至肝细胞癌(HCC)，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

　　1 HCV特点

　　HCV属于黄病毒科(flaviviridae)，其基因组为单股正链RNA，易变异，目前可分为6个基因型及不同亚型，按照国际通行的方法，以阿拉 伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上。HCV感染宿主 后，经一定时期，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种(quasispecies)。

　　2 HCV基因组结构特点

　　HCV基因组含有1个开放读框(ORF)，编码10余种结构和非结构(NS)蛋白，NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶／三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶，均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位。

　　3 抗病毒治疗的目的

　　抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害，阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活质量。

　　4 抗病毒治疗的有效药物

　　干扰素-α(IFN- α)是抗HCV的有效药物，包括普通IFN-α、复合IFN和聚乙二醇(PEG)化干扰素-α(PEG IFN-α)。后者是在IFN-α分子上交联无活 性、无毒性的PEG分子，延缓IFN-α注射后的吸收和体内清除过程，其半衰期较长，每周1次给药即可维持有效血药浓度。复合IFN 9ug相当于普通 IFN-α3mU。PEG IFN-α与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案；其次是普通IFN-α或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFN-α。

　　国外最新临床试验结果显示，PEG IFN-α2a (180ug)或PEG IFN-α2b(1.5ug/kg)每周1次，皮下注射，联合利巴韦林 口服治疗48周的疗效相似，持续病毒学应答(SVR)率可达54％-56％；普通IFN-α(3mU)肌内注射，每周3次，联合利巴韦林治疗48周的 SVR率稍低，为44％-47％；单用PEG IFN-α2a或普通IFN-α治疗48周的SVR率分别仅为25％-39％和12％-19％。

　　我国的临床试验结果表明，PEG IFN-α2a(180u g)24周单药治疗慢性丙型肝炎的总SVR率为41.5％，其中基因1型患者为35.4％，非1型患者为66.7％。因此，如无利巴韦林的禁忌证，均应采用联合疗法。

　　5 抗病毒治疗方案的确定

　　慢性丙型肝炎患者治疗前应进行HCV RNA基因分型(1型和非1型)和血中HCV RNA定量，以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。

　　5.1 HCV RNA基因为1型，或(和)HCV RNA定量≥2×10^6拷贝／毫升者治疗方案可选用以下治疗方案之一。

　　5.1.1 PEG IFN-α联合利巴韦林治疗方案：

　　PEG IFN-α2a 180ug，每周1次，皮下注射，联合口服利巴韦林1000mg／d，至12周时检测HCV RNA。①如HCVRNA下降 幅度<2个对数级，则考虑停药；②如HCV RNA定性检测为阴转，或低于定量法的最低检测限，继续治疗至48周；③如HCV RNA未转阴，但下 降≥2个对数级，则继续治疗到24周。如24周时HCV RNA转阴，可继续治疗到48周；如果24周时仍未转阴，则停药观察。

　　5.1.2 普通IFN-α联合利巴韦林治疗方案：

　　IFN-α 3-5mu，隔日1次，肌内或皮下注射，联合口服利巴韦林1000mg／d，建议治疗48周。

　　5.1.3 不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：

　　可单用普通IFN-α、复合IFN或PEG IFN，方法同上。

　　5.2 HCV RNA基因为非l型，或(和)HCV RNA定量<2×10^6拷贝／毫升者治疗方案可选用以下治疗方案之一。

　　5.2.1 PEG IFN-α联合利巴韦林治疗方案：

　　PEG IFN-α2a 180ug，每周1次，皮下注射，联合应用利巴韦林800m/d，治疗24周。

　　5.2.2 普通IFN-α联合利巴韦林治疗方案：IFN-α3mU，每周3次，肌内或皮下注射，联合应用利巴韦林800-1000mg／d，治疗24—48周。

　　5.2.3 能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFN-α或PEG IFN-α。

　　5.3 对于治疗后复发或无应答患者的治疗对于初次单用IFN-α治疗后复发的患者，采用PEG IFN-α2a或普通IFN-α联合利巴韦林再次治疗，可获得较高SVR率(47％-60％)；对于初次单用IFN-α无应答的患者，采用普通IFN-a 或PEG IFN-α2a联合利巴韦林再次治疗，其SVR率较低(分别为12％-15％和34％～40％)。对于初次应用普通IFN-α和利巴韦林联合疗法无应答或 复发的患者，可试用PEGIFN-α2a与利巴韦林联合疗法。

　　6 慢性丙型肝炎患者干扰素抗病毒治疗过程中应关注的问题

　　6.1 急性丙型肝炎是否需要抗病毒治疗急性丙型肝炎不及时治疗，50％～80％会发展为慢性丙型肝炎，干扰素-α治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，急性丙型肝炎如果HCV RNA阳性，就需要抗病毒治疗。

　　急性丙型肝炎的抗病毒治疗一般单用普通干扰素-α或聚乙二醇(PEG)化干扰素-α即可。疗程为24周。

　　6.2 哪些慢性丙型肝炎患者不适合抗病毒治疗有使用干扰素禁忌证的慢性丙型肝炎患者不适合抗病毒治疗。

　　使用干扰素治疗的绝对禁忌证为：有精神病或严重抑郁史、妊娠、未控制的癫痫。相对禁忌证为：有抑郁史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、视网膜病、银屑病、有症状的心脏病、自身免疫性甲状腺炎或其他活动性自身免疫性疾病。

　　此外，在以下情况应用干扰素治疗还应特别注意：中性粒细胞减少(中性粒细胞计数<1500／mm3)、血小板减少(血小板计 数<85000／mm3)、器官移植(肝移植除外)、存在抗甲状腺的自身抗体、老年患者。使用利巴韦林的绝对禁忌证为：肾衰竭、妊娠或没有可靠的避 孕措施、严重心脏疾病。相对禁忌证为：未控制的高血压、存在冠心病的其他危险因素和贫血。联合治疗过程中也应注意以上禁忌证。如果仅有使用利巴韦林禁忌证 的患者，可单用干扰素治疗。

　　6.3 为什么应用干扰素治疗丙型肝炎时常联合使用利巴韦林单一干扰素治疗是过去治疗丙型肝炎的方法。自从发现了利巴韦林的效用后，干扰素联合利巴韦林治疗就成为国际上标准的治疗方法。

　　利巴韦林的作用是能够阻止病毒复制，并且可以增强干扰素的有效性。而利巴韦林单独使用并不能有效对抗丙型肝炎，只有联合使用干扰素治疗丙型肝炎时才能提高丙型肝炎病毒(HCV RNA)的阴转率，减少复发率。

　　6.4 利巴韦林常见的不良反应利巴韦林是一种广谱抗病毒药物。临床用于多种病毒感染，如流行性感冒、上呼吸道病毒感染、病毒性肝炎等。

　　常见的不良反应有：

　　①大剂量长期使用本药可引起白细胞减少、贫血、血清转氨酶和胆红素升高。应避免盲目、超量用药。使用过程中要定期监测血常规；

　　②动物实验表明，利巴韦林可致畸，故孕妇，尤其是妇女妊娠早期禁用；

　　③因个体差异，本药可引起低血压、视力模糊、头晕、乏力等不良反应，老年人要慎用；

　　④其他不良反应：利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等，部分患者可有恶心、食欲不振、胃部不适。利巴韦林虽有可能发生多种严重 的不良反应，但只要临床医生对该药引起的不良反应类型有所了解，并对可能发生的后果给予充分的重视，在长期用药中密切观察患者的体征及检查结果，及时作出 正确的判断，采取适当的措施，就能把药物不良反应造成的损害降至最低。

　　6.5 慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗过程中应注意的问题

　　慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗时间较长，需定期随访监测，主要注意以下几点。

　　6.5.1 治疗前：应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、自身抗体、血糖及尿常规。

　　6.5.2 血常规检查：开始治疗后的第1个月应每周检查血常规，以后每月复查，6个月后如果血常规基本正常，可以每1-2个月复查。

　　6.5.3 肝功能检查：治疗期间每月检查肝功能。

　　6.5.4 HCV RNA的定量检测：治疗期间应在开始抗病毒治疗后的第4周、第12周及第24周进行HCVRNA的定量检测，并根据其结果调整干扰素及利巴韦林治疗剂量及疗程，第24周后每3个月测定丙肝病毒定量。

　　6.5.5不良反应的监测：所有患者在治疗过程中每3个月：治疗结束后每3～6个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者，治疗前应做心电图检查和心功能判断。定期评估精神状态，尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应停药并密切防护。

　　6.6慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗结束后需注意的问题

　　慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗结束后仍需随访监测。

　　6.6.1定期复查肝功能：治疗结束后6个月内每1-2个月复查1次，以后可每3个月复查1次。

　　6.6.2 HCV RNA监测：在治疗结束时及结束后6个月应检测丙肝病毒定量。

　　6.6.3不良反应的监测：如治疗中血象异常的，治疗结束后应注意复查血常规，多数患者停药后血象可以恢复到治疗前水平；治疗结束后每3-6个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。如有异常，及时就诊。