Hp及其激发的炎症反应是否仅限于胃黏膜？
2012-08-19 23:16:20   来源：医学论坛网   作者：王江滨  评论：0 点击：

罗宾·沃伦和巴里·马歇尔首次提出细菌感染是胃十二指肠疾病的最重要病因，该理论不仅颠覆了长期以来，学术界一直认为应激和生活方式是导致胃炎和消化性溃疡的理论，而且也在世界范围内激起了一波研究热浪。人们为证实或否认这一理论，做出了不懈的努力，如今已不仅从流行病学、更从病理、生理、免疫和分子水平层面认识到幽门螺杆菌（Hp）感染的确是慢性胃炎、消化性溃疡甚至胃癌的最重要环境致病因素；与此同时还揭示出一系列值得深入探讨的问题——Hp及其激发的炎症反应是否仅限于胃黏膜？从机体整体的角度分析，其炎症反应是否对机体还有其他的影响……

　　Hp感染与特发性血小板减少性紫癜（ITP）

　　1998年意大利研究者在《柳叶刀》杂志上首次报告，ITP患者Hp感染率明显升高，根除Hp可使绝大多数Hp阳性ITP患者的病情明显缓解。 此后多项研究从不同角度证实了二者的关联。2007年马斯特里赫特（Maastricht）共识明确提出对除外其他病因的ITP可根除Hp。

　　相似抗原表位

　　血小板表面存在与Hp细胞毒素相关基因蛋白A（CagA）（图1）相似的抗原表位。Hp抗体阳性ITP患者的血小板洗脱物可在体外与 Hp CagA蛋白结合，而Hp抗体阳性非ITP患者的血小板洗脱物并不识别Hp CagA蛋白。根除Hp后，血小板应答者血小板洗脱物中的CagA抗体 水平明显下降；而在无应答者中，血小板洗脱物中的CagA抗体水平并不下降，提示Hp感染者血清中CagA抗体与血小板抗原交叉结合破坏血小板或抑制巨核 细胞分化。

　　采用化学发光技术的研究发现，CagA抗体可识别Hp抗体阳性ITP患者血小板上50000、55000两种分子量抗原，而仅可识别Hp抗体阳 性非ITP患者血小板上 50000分子量的一种抗原，说明血小板表面是否存在不同分子量的抗原，是Hp感染后是否合并ITP的关键。

　　Hp Lewis/UreB抗原

　　某些Hp菌株表达的刘易斯（Lewis）抗原在特定遗传背景情况下,可吸附到血小板表面，成为Hp Lewis抗体结合靶点而诱发ITP。 Hp 尿素酶B亚单位（UreB）与血小板糖蛋白GPⅢa也存在交叉表位，抗Hp UreB抗体与血小板糖蛋白结合也可参与ITP发生。

　　宿主自身HLA遗传因素

　　某些人白细胞抗原（HLA）基因表达频率在不同种族，以及同一种族、不同个体之间有很大差异，HLA基因多态性决定了不同个体对多种疾病易感性 及疾病转归的差异。Hp抗体阳性ITP患者的HLA-DRB1*11、DRB1*14和DQB1*03等位基因表达频率显著高于Hp抗体阴性ITP 者，HLA-DRB1*03等位基因表达频率则显著低于Hp抗体阴性ITP患者。HLA-DRB1*11和DQB1*03等位基因低表达频率是Hp抗体阴 性ITP患者的典型特征。

　　Hp与微量营养素缺乏相关性疾病

　　Hp感染与缺铁性疾病

　　相当比例的缺铁性贫血患者合并Hp感染，对单纯铁剂治疗不敏感；但若在补充铁剂同时根除Hp、甚至单纯根除Hp，病情可明显恢复。因此，MaastrichtⅢ共识明确指出，对除外其他原因的缺铁性贫血患者应根除Hp。

　　Hp感染干扰铁吸收 Hp可导致慢性萎缩性胃炎、黏膜萎缩，影响酸分泌和铁的吸收；十二指肠炎症或溃疡可干扰铁的吸收。

　　Hp感染增加铁需求 Hp需要借助宿主的铁维持生长和代谢，通过自身外膜蛋白从人体乳铁蛋白（HLF）中摄取铁。在有Hp感染缺铁性贫血患者的 胃和十二指肠黏膜组织中，HLF含量增加，若不根除Hp而单纯补充铁剂，反而有利于Hp生长。当胃内存在大量Hp时，其与铁的亲和力增加了机体对铁的需 求，使Hp感染者的骨髓铁被转移到骨髓外的Hp感染灶，导致红细胞生成障碍。

　　Hp感染诱导铁流失含铁蛋白从胃和十二指肠分泌液中流失，减少机体铁储备；根除Hp后，菌体中的铁随死亡细菌连同粪便排出体外，也造成了铁丢失。因此，根除Hp短期内并不能纠正机体缺铁状况。

　　Hp与其他微量营养素

　　约2/3的恶性贫血患者伴有Hp感染。维生素A缺乏可增加Hp易感性，少量维生素A缺乏即可引起胃上皮细胞角化，为细菌寄生提供潜在位点。

　　Hp感染者胃液中的维生素E含量下降，而维生素E是最有效的抗氧化剂，可清除具有毒性的自由基和脂质过氧化产物。当维生素E抗氧化能力下降时，可与感染的Hp协同致病。

　　Hp感染与动脉粥样硬化

　　流行病学证据

　　流行病学调查提示，冠心病患者血清中的Hp Cag抗体阳性率明显高于非冠心病患者，Hp感染者的血脂异常率明显高于非Hp感染者；Hp抗体阳性急性冠脉综合征患者的血清C反应蛋白（CRP）、血小板、纤维蛋白原等非特异性炎症反应物质水平明显高于Hp抗体阴性患者。

　　致动脉粥样硬化机制

　　诱发脂代谢障碍 Hp感染者出现血脂代谢异常（TG水平明显增高、HDL水平明显降低）是动脉粥样硬化最重要的危险因素。

　　诱发血小板聚集 血小板不仅参与微血栓形成，其释放的血小板衍生因子还可促进血管平滑肌细胞迁移、分离和增殖，促进动脉粥样硬化形成。体外研究表明，Hp感染小鼠经激光照射诱导动脉内膜损伤后，血栓状态持续时间明显长于非Hp感染小鼠。

　　诱导血管内皮细胞损伤 已有多个研究组先后从Hp感染人动脉粥样斑块组织中扩增出Hp DNA，检出率约为53%；也有研究组从粥样斑块组织中 鉴定出Hp抗原。CagA抗体可识别血管壁上160 kDa 和180 kDa的大分子抗原，但相同抗原并不能被Hp非特异性免疫球蛋白（Ig）G抗体所 识别，提示Hp CagA抗体可与血管壁表面某些抗原交叉结合诱发免疫损伤。个别研究组在Hp感染者体内动脉粥样斑块发现了Hp菌体，但此结果尚未被重 复。

　　Hp感染诱发动脉粥样硬化的“损伤反应学说”认为，Hp可通过与血管壁表面抗原的交叉结合，诱发免疫反应损伤血管内皮。

　　对单核/巨嗜细胞有趋化作用 在动脉粥样硬化组织中存在大量单核细胞和巨噬细胞。单核细胞移行至内皮下，分化成巨噬细胞并摄取大量脂质后成为泡 沫样细胞，促进动脉粥样硬化形成。体外试验证明Hp对巨噬细胞具有趋化作用，通过诱导巨噬细胞在动脉组织中聚集，促进动脉粥样硬化发生。

　　诱发系统性炎症 动脉粥样硬化形成的实质是血浆脂质成分、细胞成分以及血管外基质成分之间相互作用的长期慢性炎症反应过程。

　　有研究表明，CagA阳性Hp感染者循环中的非特异性炎症因子如CRP、纤维蛋白原、白介素6等水平明显升高，动脉粥样硬化发生风险明显增加，提示Hp可通过诱发系统性炎症促进动脉粥样硬化发生。高水平的纤维蛋白原直接参与血管内微血栓的形成。

　　Hp感染与胰腺疾病

　　胆系疾病、饮酒等一直被认为是急、慢性胰腺炎的最主要发病因素，但至今人们尚未能通过单纯酒精饲喂诱发出急、慢性胰腺炎，因此研究者开始探讨感染因素、尤其是幽门螺杆菌（Hp）感染与胰腺炎的关系，并已得到了流行病学证据。

　　动物研究表明，Hp感染与慢性胰腺炎的发生确有一定关联。尚无研究从Hp感染诱导的慢性胰腺炎组织中扩增出Hp特异性DNA，提示Hp未必是通 过在胰腺组织中定植而直接诱发胰腺慢性炎症。野生型Hp菌株感染小鼠血清中高水平的枯否细胞及炎症因子白介素（IL）-1、干扰素γ提示，Hp虽然在胃内 定植，但其释放的炎症因子可能是诱发慢性胰腺炎的最主要病因。

　　多项流行病学调查表明，慢性胰腺炎（尤其是自身免疫性胰腺炎）和胰腺癌患者血清中抗Hp免疫球蛋白（Ig）G阳性率明显升高。Hp与人类碳酸酐 酶、乳铁蛋白及胰腺腺泡上其他抗原成分的分子模拟机制，以及人白细胞抗原（HLA）遗传易感因素或是Hp诱导自身免疫性胰腺炎主要机制。Hp感染诱导非特 异性炎症反应可影响胰腺微循环，促进微血栓形成。

　　Hp感染与慢性肝病

　　肝炎病毒感染是慢性肝病的最主要病因，但同为乙型或丙型肝炎病毒感染者，病情转归却相差甚远。除与病毒本身的生物学特性及宿主自身的遗传及免疫状况密切相关以外，人们也一直在寻找与肝炎病毒协同致病的其他感染因素。

　　近年来国内外多项流行病学调查表明，慢性乙型及慢性丙型肝炎患者的Hp感染率明显高于一般人群，肝硬化患者的Hp感染率接近90%。

　　有学者在慢性乙肝患者的肝组织中扩增到螺杆菌属共同的16S核糖体RNA（16SrRNA），检出率为62.5%；在16SrRNA阳性标本中 检测到Hp特异性细胞毒素相关基因蛋白A（CagA）、细胞空泡毒素（VacA，图2）和尿素酶C（glm M）基因，检出率为38.2%；对未扩增到 Hp特异性DNA的螺杆菌属共同性16SrRNA DNA片段测序、并与基因库已知螺杆菌16SrRNA序列进行对比，同源性大于90%，提示在慢性乙型 肝炎患者的肝组织中，除存在Hp特异性DNA之外，还存在其他螺杆菌属DNA。

　　目前认为Hp参与肝脏病理损伤的主要机制为Hp经奥狄氏括约肌逆行，对肝细胞产生毒性作用，加重肝损害；Hp致病成分诱导局部淋巴细胞及粒细胞 浸润，释放IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）α等炎症因子（图3），诱导炎症反应而加重肝损害；Hp还可通过某些毒力因子诱导免疫反应损伤肝 脏。

　　Hp感染与呼吸系统疾病

　　慢性支气管炎与消化性溃疡的关系，早在Hp被证实为消化性溃疡病因之前就已存在。

　　1968-1986年间相继有3个大样本量流行病学调查显示，消化性溃疡患者的慢性支气管炎发病率是非消化性溃疡者的2~3倍。由于吸烟既是消化性溃疡、同时也是慢性支气管炎的病因，所以当时吸烟被归结为与两者相关的病因。

　　1999-2001年间相继有意大利、丹麦、希腊研究者对3000多例慢性支气管炎患者调查后，首次提出Hp感染可能会增加慢性支气管炎患病风险，因慢性支气管炎患者血清中的抗Hp IgG阳性者明显多于健康对照者。

　　至今尚无研究在支气管活检组织及肺泡灌洗液中分离出Hp菌体，但已有研究从中扩增到Hp尿素酶C亚单基因，并检测到高水平的IL-6、IL-8、TNF-a等炎症因子，推测Hp某些致病因子诱导的炎症反应可与其他环境因素、个体易感因素协同诱发呼吸系统炎症。

　　Hp感染与慢性阻塞性肺疾病的关系更为密切，而与支气管哮喘的关系则尚有待于进一步探讨和研究。

　　Hp感染与皮肤病

　　在荨麻疹、酒渣鼻、湿疹、银屑病等皮肤疾病患者中，Hp感染率明显升高的现象已被重视。其中有关Hp诱发荨麻疹的证据较多，根除Hp可使绝大多数荨麻疹病情明显好转。目前认为，Hp感染诱发荨麻疹的主要机制如下。

　　1. Hp诱导的胃黏膜炎症，使过敏原与其他炎症因子透过胃黏膜屏障而被吸收，暴露于免疫系统进而诱发或加重荨麻疹；

　　2. Hp可特异性激活慢性荨麻疹患者的外周血淋巴细胞，使辅助性T细胞向2型T辅助细胞（Th2）分化，使IL-4水平升高，促进B淋巴细胞合成IgE，诱发荨麻疹；

　　3. Hp刺激机体产生特异性Hp IgE抗体，激活嗜碱性粒细胞，使组胺和炎性介质释放，诱发荨麻疹；

　　4. Hp相关脂蛋白20、Hp 刘易斯（Lewis）抗原等分子与某些皮肤抗原具有分子模拟现象，通过交叉反应诱发荨麻疹。

　　越来越多的研究表明，Hp感染不仅可诱导胃黏膜慢性炎症，也可引起多种胃肠外疾病。根除Hp不仅可改变慢性胃病患者预后，也有助于改善Hp相关 血小板减少、微量营养素缺乏、动脉粥样硬化、慢性胰腺疾病、慢性肝胆疾病、慢性阻塞性肺疾病和慢性荨麻疹等多种胃肠外疾病的预后。Hp感染诱导胃肠外疾病 的机制及其与其他疾病的关系尚待深入探讨。