2011年病毒性肝炎领域进展
2012-03-30 11:41:18   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

　　在国内，《慢性乙型肝炎防治指南》更新，并且更新版指南的宣讲范围进一步扩大。国家“十一五”重大科技专项取得初步成果，顺利和“十二五”衔接。此外，丙型肝炎基因型和白介素（IL）28B宿主基因型的全国调查已完成。

　　以下就上述进展情况予以梳理和总结。

　　乙型肝炎

　　宣传推广更新版《慢性乙型肝炎防治指南》

　　2010年12月，中华医学会肝病学分会与感染病学分会，联合发布了更新版《慢性乙型肝炎防治指南》。该指南所引用的中国学者，特别是内地学者的文献量较上一版指南显著增多。全国共有42座城市宣传推广了该指南，其中专家授课153人次，参会医师3973人次。

　　2011年6月，第十五届全国病毒性肝炎和肝脏疾病学术会议对该指南进行了解读，集中报告了“十一五”国家重大科技专项中病毒性肝炎相关项目的阶段性成果。

　　国家“十二五”重大科技专项中的病毒性肝炎研究于2011年启动。

　　乙型肝炎相关研究进展

　　慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染预后研究 一项评价乙型肝炎表面抗原（HbsAg）定量检测，对长期不治疗患者HBV DNA、HBsAg阴转预测作 用的研究显示，基线HBsAg<100 IU/ml感染者的HBV DNA阴转率、HBsAg累计阴转率分别达86.0%和49.1%；基线 HBsAg≥10000 IU/ml感染者的上述比例分别为17.4%和3.3%，提示HBsAg定量检测有助于鉴别可能避免长期治疗的感染者。

　　此外，中国台湾一项研究发现，糖尿病是乙型肝炎患者发生肝硬化的显著独立危险因素[风险比（HR）=1.493]。

　　慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗 一项开放、随机、Ⅲb期临床研究（BE-LOW）比较了抑制HBV最强效、且耐药模式不重叠的两个核苷（酸）类似物，恩替卡韦联用替诺福韦或恩替卡韦单用，对乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性和阴性患者的作用。

　　结果显示，在治疗96周时，在HBeAg阴性患者中，两组的HBV DNA低于检测水平比例无显著差异；在HBeAg阳性患者中，联用组和恩替卡韦单 用组的HBV DNA低于检测水平比例分别为80%和70%（P=0.48）。对HBeAg阳性患者的亚组分析显示，在基线高病毒载量（> 108 IU/ml）患者中，联用组的HBV DNA低于检测水平比例显著高于恩替卡韦单用组，但两组HBeAg血清学转换率无显著差异。

　　研究提示，在强效抗病毒单药治疗基础上加用另一种强效抗病毒药物，并无显著益处。

　　CHB抗病毒疗效预测一项荷兰研究观察了IL28B宿主基因亚型对聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）α抗病毒治疗HBeAg血清学转换的影响。在该研 究中，205例接受Peg-IFN治疗的HBeAg阳性CHB患者中，HBV基因A、B、C、D型比例分别为13%、20%、47%和13%，另有 77%、19%和5%患者的IL28B基因型在rs12980275 区域为AA/AG/GG基因型，在rs12979860区域为CC/CT/TT基因 型。IL28B基因型AA对AG/GG的比值比为3.16（P=0.013），与治疗结束时HBeAg的血清学转换显著相关。

　　即使对HBV基因型以及患者年龄、HBV DNA载量、丙氨酸氨基转移酶水平及联合治疗等因素校正后，IL28B基因型也是HBeAg血清学转换率增加的独立预测因素，（AA 与AG/GG相比，HR为2.14，P=0.018）。

　　此外，IL28B基因型还与随访期内的HBsAg累计清除率相关（AA与AG/GG相比，HR为3.47，P=0.042）。

　　中国学术声音增多

　　我国学者在2011年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，报告了多项乙型肝炎相关研究结果。

　　上海瑞金医院谢青教授报告，HBeAg阳性患者分别接受Peg-IFN α-2a治疗48 周；Peg-IFN α-2a治疗48 周期间联合恩替卡 韦治疗24 周；恩替卡韦治疗20 周后与Peg-IFN α-2a 重叠治疗4周，随后Peg-IFN α-2a 单药治疗48周后的结果显 示，Peg-IFNα-2a 联合恩替卡韦可诱导停药后持续的HBsAg 清除。

　　武汉协和医院贺永文教授报告，与Peg-IFN α-2a 治疗48周相比，治疗96 周可提高停药后24 周的HBsAg清除率，而且安全性良好。

　　武汉同济医院宁琴教授的研究显示，已接受恩替卡韦治疗1~3 年并达到HBV DNA＜103 copies/ml、HBsAg＜100 PEIU /ml的HBeAg阳性患者，随机接受继续恩替卡韦治疗48 周或Peg-IFN α-2a 治疗48 周（Peg-IFN α-2a 和恩替卡韦重叠治 疗8周）后的中期分析结果显示，换用Peg-IFN α-2a 疗效果优于继续恩替卡韦治疗。在48周治疗期间，Peg-IFN α-2a 组的 HBsAg水平下降较快， 48周时两组已有显著差异；且Peg-IFN α-2a 组的HBsAg清除率显著高于恩替卡韦继续治疗组。

　　丙型肝炎

　　2011年，直接抗病毒药物取得突破性进展，其中以特拉泼维（TVR）和博赛泼维（BOC）相继在欧美上市为代表，因此促进欧洲肝脏研究学会 （EASL）和AASLD对丙型肝炎指南进行更新； 直接抗病毒药物或走进无干扰素治疗新时代； IL28B宿主基因型为抗丙型肝炎治疗的新预测指标。

　　TVR与BOC相关治疗方案

　　基因1型慢性丙型肝炎的优化治疗，可选用BOC，或者TVR联合Peg-IFNα及利巴韦林（RBV）三联治疗。BOC和TVR不能单独使用，须联用Peg-IFNα及RBV（按体重调整剂量）。

　　对于初治患者，BOC和TVR的用法各不相同。在诱导方面，BOC先用既往标准疗法诱导，而TVR治疗初始即采用联合用药；BOC和TVR的服药间隔 均为7~9小时；在饮食方面，均要求餐中服用，但TVR要求非低脂饮食；在联合用药疗程方面，BOC联合治疗24~44周，而TVR联合治疗12周后，应 给予Peg-IFNα和RBV治疗12~36周。

　　TVR与BOC耐药处理

　　直接抗病毒药物也有耐药问题。对于初治患者，在BOC、Peg-IFNα和RBV三联治疗第12周时，若HCV RNA>100 IU/ml； 或24周时仍可检测到HCV RNA，应停止治疗；对于经治患者，若第12周时HCV RNA>100 IU/ml，应停止所有治疗，患者可能已出 现耐药。

　　对于接受TVR联合治疗的初治者，在TVR、Peg-IFNα和RBV三联治疗第4周或第12周时，若HCV RNA>1000 IU/ml和 （或）24周仍可检测到HCV RNA，应停止治疗；经治患者在治疗第4周或第12周时，若HCV RNA>1000 IU/ml，应停止所有治 疗，患者可能已出现耐药。

　　应答指导性治疗策略

　　BOC与TVR的联合治疗也可采用应答指导性治疗（RGT）策略。

　　无肝硬化患者在接受4周导入期治疗后，在BOC、Peg-IFNα和RBV三联治疗第8周和24周时，若HCV RNA检测不到，则给予28周（4周 导入期和24周三联治疗）短程治疗；在TVR、Peg-IFNα和RBV三联治疗第4周和12周时，若HCV RNA检测不到，则可予以24周短疗程治 疗。对于肝硬化患者， BOC或TVR、Peg-IFNα和RBV的三联治疗应达到48周。

　　对于经既往治疗失败的患者，基于BOC或TVR三联治疗的RGT策略，既可用于复发患者，又可用于部分应答的患者，但不建议用于无应答的患者。

　　TVR与BOC的副作用

　　BOC的副作用主要为贫血和味觉障碍，而TVR的副作用则主要为皮疹。

　　在给予基于蛋白酶抑制剂的联合治疗时，如出现贫血，则考虑RBV减量应用。

　　贫血是RBV和BOC的共同副作用，严重的副反应将影响疗效。

　　应如何调整BOC的剂量？尚缺乏可回答上述问题的相关性研究，因此目前只能调整RBV剂量。

　　对于TVR相关皮疹，应予以对症治疗。

　　其他直接抗病毒药物研究进展

　　除了已获得批准上市的BOC和TVR以外，目前处于Ⅱ/Ⅲ期研究的直接抗病毒药物多达数十种。

　　2011年AASLD年会报告了10余种靶向作用于蛋白酶、NS5A磷酸化以及RNA依赖性RNA聚合酶的直接抗病毒药物，特点为副作用显著小于 BOC和TVR，而且可以每日口服1~2次。这些研究大多未进入临床Ⅲ期研究阶段，希望更加有效、副作用更小的直接抗病毒药物尽快问世。

　　随着直接抗病毒药物的发展，慢性丙型肝炎的无干扰素治疗已初现曙光。

　　2011年EASL年会报告的一项Ⅱa期研究，观察了单独应用BMS-650032（HCV非结构基因3蛋白酶抑制剂）和BMS- 790052（HCV复制复合体抑制剂）联合治疗（组A），或上述两种药物联合Peg-IFN与RBV标准治疗（组B），对既往无应答患者的疗效。

　　研究结果显示，在组A的11例患者中，7例获得快速病毒学应答，其中5例病毒学应答持续至治疗结束时；4例获得持续病毒学应答12周，4例获得持续病 毒学应答24周。该研究不仅显示出无干扰素治疗的曙光，而且提示今后采用不含有RBV的治疗方案，也能获得良好的应答。

　　在2011年AASLD年会上，研究者还报告了有关BI201335 和BI207127的临床Ⅱb 期研究结果。该研究共纳入362例基因1型丙型 肝炎患者，并将其随机分为5组，分别给予患者不同剂量的BI201335 和BI207127，联合或不联合RBV治疗16~40周。

　　结果显示，无干扰素治疗方案——BI 201335和BI 07127联合RBV，可获得较高的病毒学应答率，未应用RBV组患者在治疗12周时的病毒学应答率略低于其他组。

　　IL28宿主基因型研究进展

　　最近研究显示，IL28B宿主基因型还可影响直接抗病毒药物的应答。 在Peg-IFNα和RBV标准治疗，以及基因1型患者蛋白酶抑制剂三联治疗中，IL28B基因型均是预测持续病毒学应答的因素。

　　2011年，IL28B基因型和病毒基因型研究纳入我国21个省市、28所大学附属医院的997例HCV感染初治患者，发现我国HCV基因1型占到58.4%（其中56.8%为1b型），2型、3型及6型分别为24.1%、9.1%和6.3%。

　　IL28B基因型rs12979860 CC、CT和TT比例分别为84.1%、15.3%和0.6%。肌苷三磷酸酶基因型rs1127354 CC、CA、 AA分别为71.3%、26.1%和2.6%。

　　在丙型肝炎初治人群中，肝硬化、失代偿和肝细胞肝癌患者分别为10.1%、5.4%和0.5%，警示应重视丙型肝炎早期诊治，以减少和避免终末期肝病发生。

作者：北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 魏来