盘点2011年慢性乙肝抗病毒治疗进展
2012-01-04 16:45:37   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

口服核苷（酸）类药物（NA）的问世为慢性乙型肝炎（CHB）的治疗带来了里程碑式的重大进步。NA可有效抑制CHB患者体内的乙型肝炎病毒（HBV）DNA复制，从而延缓、阻断甚至逆转疾病进展。

　　2011年CHB领域最引人注目的事件莫过于2010版中国《慢性乙肝防 治指南》（简称新版指南）的发布。新版指南紧跟5年来CHB治疗领域重大进展，并充分考虑了我国国情，从流行病学到诊断、治疗进行了重要更新。亚太肝脏研 究学会（APASL）、欧洲肝脏研究学会（EASL）和美国肝病研究学会（AASLD）等学会年会和在专业杂志上报道的新研究则为CHB抗病毒治疗的药物选择提供了全新的有力证据。2011年岁末，我们特邀中华传染病学会名誉主任委员、《中华传染病杂志》总编辑、复旦大学附属华山医院翁心华教授就2011年CHB抗病毒治疗热点问题及相关进展进行全面梳理和盘点。

　　新版指南更新要点回顾

　　总体治疗目标

　　新版指南在 “CHB治疗的总体目标”中，删除了2005年的指南中“或消除”的字样，强调“最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生”，从而“改善生活质量和延长存活时间”。

　　更现实的治疗目标表明了CHB管理模式已从短期管理转变为长期管理，基于全程有效管理这一基本出发点来选择治疗药物已成为取得长期治疗成功的关键。

　　抗病毒治疗的适应证、疗程和停药标准

　　治疗适应证放宽 新版指南指出，抗病毒治疗的适应证为，对乙肝e抗原（HBeAg）阳性和阴性者，HBV DNA分别 ≥105 copies/ml（相当于20000 IU/ml）和104 copies/ml（相当于2000 IU/ml），且丙氨酸氨基转移酶 （ALT）≥2倍正常值上限（ULN）；如ALT＜2×ULN，但诺德尔（Knodell）肝组织学活动指数（HAI）评分≥4或炎症坏死评分≥G2，或 纤维化评分≥S2者。如用干扰素（IFN）治疗，ALT应≤10×ULN，总胆红素应＜2×ULN。

　　新版指南同时指出，对持续HBV DNA阳性、未能达到上述治疗标准者，如符合以下条件，亦应考虑给予抗病毒治疗。① ALT超过ULN（但 ＜2×ULN）、年龄＞ 40岁；② 对ALT持续正常但＞40岁者应密切随访，强烈建议进行肝活检，肝组织学检查显示Knodell HAI≥4，或炎 症坏死≥G2，或纤维化≥S2者；③ 动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏进行性增大）者。

　　对肝硬化患者，新版指南的治疗适应证明显放宽。对代偿期肝硬化，与2005版的指南相比，HBeAg阳性和阴性患者开始治疗的HBV DNA水平分别 下降一个对数级，即HBV DNA分别 ≥104 copies/ml 和103 copies/ml、ALT正常或升高即可进行治疗; 对失代偿期肝硬 化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或天冬氨酸氨基转移酶（AST）是否升高，都建议应用NA抗病毒治疗。这一更新更加突出了抗病毒治疗对肝硬 化患者的重要性。

　　更注重长期治疗 新版指南在疗程和停药标准方面的推荐意见更加体现了对长期治疗的重视，强调长期治疗、延长治疗时间可降低复发风险，同时可获得更多的生化学、病毒学和组织学益处。

　　对HBeAg阳性CHB患者，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后再巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，并强调延长疗程可减少复发。
新证据为长期管理提供更强佐证

　　长期管理的必要性

　　病毒学 HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）的存在是HBV持续感染而难以根治的重要因素。cccDNA半衰期长，且现有的抗病毒药物仅能有效抑制外周血中的HBV DNA，对细胞核内cccDNA的影响甚微。故大多数患者接受抗病毒治疗后并不能彻底清除病毒。研究显示，即使治疗后乙肝表面抗原（HBsAg）消失，仍有79%的患者肝内可检出cccDNA。依据数学模型计算结果也显示，完全清除肝内cccDNA须抗病毒治疗14.5年。为了完全清除病毒，必须进行长期治疗。

　　组织学 HBV持续感染可通过炎症反应导致肝纤维化甚至肝硬化的发生。肝纤维化是一个进展缓慢的过程，在此期间如能有效去除导致纤维化和肝硬化的因 素，并给予足够长时间的治疗，肝纤维化甚至是肝硬化都有可能被逆转。多项研究证实，长期有效抑制HBV DNA可延缓和逆转肝纤维化，并减少肝癌发生风 险。故从抗纤维化的角度，乙肝的治疗是一个长期的管理过程。

　　基于病毒学和组织学等多方面的证据，国内外权威指南均将CHB治疗的最终目标定义为预防疾病进展、延长患者生存期和提高生活质量。要想达到这一长期目标，必须实行成功的长期管理。

　　长期管理要点

　　长期管理是一个贯彻疾病全程的连续过程，包括治疗前初始评估、药物选择、治疗中监测和管理、达标停药时评估及停药后管理。

　　初始评估主要是对患者基线状况的评估，旨在明确是否有治疗指征，为药物选择提供客观依据。评估内容包括病史、体格检查、相关危险因素（如HBV感染家 族史、肝癌家族史、是否合并其他病毒感染、致肝损药物服用史、酗酒史等）、实验室检查（如生化、HBV感染标志物、HBV DNA定量等），以及影像学检 查和必要时行病理学诊断等。

　　初始药物选择是长期管理成败的关键，应综合考虑药物疗效、安全性、耐药风险、患者依从性及费用可承受性（图1）。强效持久的抗病毒药物可早期达到病毒 载量不可测，且抗病毒能力随时间延长日益明显。耐药风险是影响CHB长期治疗目标的重要障碍，并可能阻碍肝组织学获益，耐药造成的经济负担加重也不容忽 视。初治药物选择对预防耐药和降低耐药风险至关重要。良好的安全性和耐受性是CHB患者坚持长期治疗的前提，而影响长期依从性的多种因素如服药间隔、副作 用、治疗持续时间及花费等均与药物选择有关。可见，初治治疗药物的选择在长期管理和总体目标的实现中占据核心地位。国外权威指南均建议，初治应尽可能选择 抗病毒作用强、耐药发生率低的药物。

图1 初始治疗药物的选择是实现长期治疗目标的关键

　　治疗中监测和管理同样包括疗效、安全性、耐药、依从性等方面。一旦监测结果出现异常，应及时深入评估分析，必要时应调整治疗方案。对初始无应答或疗效 不佳的患者，应及时调整方案，换用或联合更强效药物如ETV。多项研究均证实，ETV疗效不受阿德福韦酯（ADV）经治或耐药影响，ADV应答不佳或耐药 患者可转换为ETV治疗。日本相关指南更指出，为降低将来耐药风险，对应用拉米夫定（LAM）治疗3年以内者，若 HBV DNA＜1.8 log10 copies/ml或HBV DNA＞1.8 log10 copies/ml但无病毒学突破，应尽快换用 ETV 0.5 mg治疗。

　　对达到停药标准的患者，大多数停药后复发风险仍较高，因此应审慎评估停药时机和停药风险。停药后要密切监测，一旦复发，应及时进行再治疗。关于复发再 治疗的数据较少，有证据显示，ETV治疗后复发患者经ETV再治疗仍可获得较好疗效。ETV-901研究纳入了99例接受ETV再治疗的HBeAg阴性 ETV经治患者，结果显示，ETV再治疗48周后，93%（82/88例）的患者HBV DNA 达到不可检测，83%（79/95 例）ALT复常。
 

 

　　对HBeAg阴性CHB患者，在HBV DNA低于检测下限、ALT复常至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗程 至少已达到2年半者，可考虑停药。同时也强调，因停药后复发率较高，可以延长疗程。对代偿期肝硬化患者，强调应长期服药，停药标准尚不明确。而对失代偿期 肝硬化患者，更明确提出因停药后易复发，因此不能随便停药。

　　强调初始宜选择强效低耐药药物

　　在EASL和AASLD指南中，强效、高耐药基因屏障的药物如ETV和替诺福韦（TDF）被作为一线治疗推荐。新版指南虽未对药物给出明确的一线或二 线推荐，但基于长期治疗和耐药管理的要求，在多处均明确强调，“最好选用耐药发生率低的NA治疗”，尤其是需要长期治疗的HBeAg阴性CHB和肝硬化患 者。

　　“NA耐药的预防和治疗”是新版指南新增的内容，充分体现了对耐药的重视。其中特别强调应“谨慎选择NA”，指出，“如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物”，充分彰显了重在预防的耐药管理理念。

新版指南援引了多项临床研究数据。恩替卡韦（博路定，ETV）无论在抗病毒疗效、耐药发生和组织学获益方面，都完全契合指南对抗病毒药物的推荐要求， 不失为CHB患者初治的良好选择。如，对HBeAg阳性CHB患者，ETV治疗48周时，HBV DNA降至300 copies/ml以下者为 67%，ALT复常率为68%，有肝组织学改善者为72%，HBeAg血清转换率为21%。对HBeAg阴性患者，ETV治疗48周时HBV DNA降至 300 copies/ml以下者为90%，ALT复常率为