恼人的偏头痛
2017-09-30 19:47:30   来源：科学人杂志   作者：  评论：0 点击：

重点提要
■偏头痛不只是头痛，它会带来剧烈疼痛，且发作时有明显的阶段性。 
■偏头痛原本被视为血管方面的疾病，但最新研究显示它是神经方面的问题，与横扫脑部的神经细胞过度活化有关。 
■偏头痛的根源可能是脑干功能异常。 
■虽然偏头痛的确实原因仍未有定论，但科学发现已让我们得以开发新的治疗方法。

气血上衝？

任何想解释偏头痛成因的学说，都需要考虑它千奇百怪的症状。患者每次发作的频率、时间长短、经历和诱发因子都大不相同。平均来说，患者每月会偏头痛1~2天；但10%的患者每星期发作，20%的患者会发作2~3天，还有多达14%的患者每月有15天以上与偏头痛为伍；通常疼痛限于头部某半侧，但也有例外。容易有偏头痛的人，各式各样的因素都可能导致发病：饮酒、脱水、体力消耗、经期、情绪压力、气候变化、季节转换、过敏、睡眠不足、飢饿、高海拔和萤光灯都被认为是诱发因子。偏头痛攻击的对象不限年龄与性别，但患者有2/3是15~55岁的妇女。

医生曾提出许多理论来解释头痛成因，古希腊医生盖伦（Galen）将之归咎于体液从肝上升到头部，他所说的单侧头痛（hemicrania，头部半边剧烈疼痛）正是今日的偏头痛，其英文从hemicrania变成megrim，最后成为migraine。

到了17世纪，祸首从体液变成血液，而血管学说一直到1980年代都是主流。这项广为人所接受的学说指出，偏头痛是脑血管舒张伸展活化了传导痛觉的神经元所致，这项说法来自数名医生的观察和推论，包括美国纽约长老教会医院的伍尔夫（Harold G. Wolff），他认为在头痛发生之前，脑血管会收缩导致血流量减少。

然而，最近从脑部扫描得到的结果，却改变了我们对血管变化的认知。在许多病例中，疼痛发生前的血流量实际上是增加（多达300%）而非减少，但在头痛发作当下血流量并未增加，事实上当时的血液循环看来正常甚至减少。这些研究不但釐清了血流变化的情形，也改变了我们对偏头痛起因的观点。科学家现在认为偏头痛是一种神经系统疾病，而且很可能源自神经系统最原始的部位：脑干。

偏头痛有预兆？

关于偏头痛的较新观点主要来自对「预兆」（aura）和头痛本身的研究。大约30%的偏头痛患者在头痛前会先有预兆，这个名词最早出现在大约2000年前，用来形容癫痫发作前的各种幻觉，近100年来，人们也开始用它来描述许多偏头痛的初始徵兆（偏头痛患者可能有癫痫，癫痫患者往往也有偏头痛的毛病，科学家正在研究两者的关联）。偏头痛患者最常发生的预兆是视觉错觉：眼前浮现星点、火花、闪光、闪电或几何图案，并且在这些明亮影像之后，随即出现相同形状的暗点；有些患者在预兆期身体单侧会感到刺痛、无力，同时出现言语障碍。预兆期症状一般出现在头痛之前，但也可能与头痛同时发生，并持续整个发作期间。

很显然的，预兆症状是源自「皮质传播性抑制」（cortical spreading depression），也就是19世纪的一位医生雷因（Eward Lieving）在他的著作中臆测，会造成偏头痛的「脑风暴」之一。早在1944年，生物学家李奥（Aristides Le緌）就在动物身上观察到皮质传播性抑制的现象，但直到最近才有实验显示出它与偏头痛的关联。皮质传播性抑制是神经细胞过度活化，进而扩散到极大范围的皮质区（脑部外层佈满皱摺的区域），特别是控制视觉的区域。脑部在经历过度兴奋刺激后，会有一段范围广泛且持久的神经抑制阶段，在这期间，神经元处在「暂停活动」的状态而无法被活化。

神经细胞活性的控制，是利用细胞膜上的离子通道和帮浦，精密同步化地调节钠、钾和钙离子的流动来进行：离子帮浦让休息中的细胞维持内部高浓度的钾离子与低浓度的钠、钙离子。神经细胞活化而释出神经传递物，则是因钠、钙离子从开启的通道流入细胞，造成细胞膜去极化，此时和胞外环境相比，细胞内部相对带正电。正常状况下，细胞接著会出现短暂超极化：因为太多钾离子涌出细胞，使得细胞内部变成带有相对较高的负电。超极化可关闭钠、钙离子通道，让活化后的神经细胞迅速回复到休息状态，但在强烈刺激后，神经元也可能维持过度超极化（被抑制）很长一段时间。

过度兴奋和紧接而来的神经抑制正是皮质传播性抑制的特徵，它能解释先前所发现头痛发作前血流量的变化：神经元活化兴奋时需要耗费许多能量，因此血流量激增，一如研究人员对正值偏头痛预兆期的病患进行脑部扫描时所见；但在之后的抑制期，休息中的神经元需要的血流量就变少了。

其他观察结果也支持皮质传播性抑制为偏头痛预兆根源的观点。科学家以先进的脑造影技术记录神经活化的情形，发现去极化波和预兆症状的时间吻合，这些电波以每分钟2~3毫米的速度在皮质传播，而预兆期的视觉错觉，正是皮质细胞以这种速度受到活化造成的现象。预兆症状中的视觉、知觉和运动等各种异样感，就对应了脑风暴横扫皮质时依序受波及的区域。患者在明亮视幻觉之后出现的暗点，则是视觉皮质在过度兴奋后经历的抑制阶段。

遗传研究提供了一些线索，可解释为什麽皮质传播性抑制会发生在某些偏头痛患者身上。一般相信，几乎所有类型的偏头痛都是複杂的多基因疾病，和糖尿病、癌症、自闭症、高血压及其他许多疾病一样，这些疾病常在家族中重複出现。同卵双胞胎中两人都有偏头痛的比例较异卵双胞胎高，显示遗传是个重要因子，但偏头痛显然也不是单一遗传突变造成的，易偏头痛者很可能带有数个突变基因，每个都造成些许影响。非遗传性因子同样不可忽略，因为即使是同卵双胞胎，有时只有一人罹患偏头痛，另一人则正常无恙。

研究人员还不知道哪些基因会增加预兆和偏头痛发作的风险，但从对罕见的「家族性偏瘫偏头痛」的研究得知，神经元离子通道和帮浦的缺陷会造成预兆症状和偏头痛。值得一提的是，科学家找到了三个带有突变的基因，每一个突变都足以造成偏头痛，这些基因製造的蛋白质都是神经离子通道和帮浦；此外，突变还可能改变了离子通道和帮浦的特性，增加神经细胞的兴奋性。这些发现显示，偏头痛为一种离子通道疾病（channelopathy），和心律不整及癫痫一样，都是因为离子运输系统受扰而导致的新类型疾病。

至于离子通道和帮浦功能异常是否为偏头痛预兆的唯一原因，以及造成家族性偏瘫偏头痛的三个突变基因是否涉及一般较常见的偏头痛，目前仍不清楚。不过遗传研究提供了令人振奋的新洞见，它显示皮质传播性抑制与离子通道失常有关，这对设计新药至关重要。

偏头痛专用药物

目前只有少数几种药物可预防偏头痛，而且这些药物原本都是用来治疗其他疾病，像是高血压、抑鬱和癫痫等。由于并非针对偏头痛设计，因此不难想像这些药物只对50%患者的一半发作情形有效，而且会引发种种副作用，有时还是相当危险的副作用。

最近科学家研究这些降血压、抗癫痫和抗抑鬱药物的作用机制时发现，它们能阻止皮质传播性抑制，这类药物防止有预兆和无预兆偏头痛的能力，再次呼应了皮质传播性抑制为偏头痛成因的观点。研究人员以这项观察为起点，发展出专门遏止皮质传播性抑制的全新药物，现在正测试药物对预兆和无预兆偏头痛的治疗效果，这种药物的作用机制是防止一种离子通道「缝隙连接」（gap junction）的开启，让钙离子无法在脑细胞间流动。

而那些在偏头痛发作时服用的药物，也和预防性药物一样问题重重，这类药物通称为翠普登（triptan），会让全身血管收缩，包括心脏的冠状动脉，因此使用上严重受限。这些药物的开发是依据错误的概念，以为偏头痛是血管舒张所造成，收缩血管即可缓解疼痛。

现在看来，翠普登平息偏头痛的真正机制是扰乱三叉神经传讯给三叉神经核时释出的分子（特别是降钙素基因相关胜?）阻断了三叉神经与脑干痛觉神经网络的联繫。翠普登还可能作用在视丘和环导水管灰质区，防止类似的神经传讯。

我们对翠普登作用的新认识也开启了药物开发的新方向，例如以降钙素基因相关胜?为作用目标。目前有数个抑制痛觉神经传递物的药物正进行临床测试，初步看来，这些药物并不会造成血管收缩。此外，研究人员也在设计抑制其他三叉神经传递物（像是麸胺酸和一氧化氮）释放的药物，希望能进一步阻断连接脑膜中三叉神经与脑干中三叉神经核间的联繫。这些化合物将是第一个以神经元为作用目标、不会造成血管收缩的偏头痛专用药物。

研究人员也测试了非药物性的治疗办法。举例来说，他们正评估一种手持装置对有预兆或无预兆偏头痛的治疗效果，这种运用跨颅磁性刺激（transcranial magnetic stimulation）的仪器会发出短暂磁性脉衝，或许能打断皮质传播性抑制，而防止偏头痛发作或恶化。

对数百万名偏头痛患者来说，这些新进展是个突破，不但可能让他们摆脱头痛之苦，还改变了人们对偏头痛的态度。科学家和医生终于了解偏头痛是複杂而值得探究的生理过程，并正视它强大的破坏力，偏头痛不再是想像中的疾病。