提前预判阿尔兹海默病已经变得可能
2017-09-29 21:06:55   来源：科学人杂志   作者：  评论：0 点击：

重点提要

■阿兹海默症的发生率随著年纪增长而增加，目前还没有有效的疗法。 
■一些新药物的临床测试失败，可能是因为服用的时间太迟了。
■利用新技术追踪症状出现前的分子变化，让研究人员能在药物发挥作用的时间点测试药物。

哥伦比亚作家马奎斯在他的魔幻写实巨作《百年孤寂》裡，描述一座虚构的丛林村庄「马康多」，书裡常被提到的情节，是当地居民罹患一种让人失去所有记忆的疾病，它抹除了「物品的名称与概念，最后是人们的身分」。直到一名流浪的吉普赛人带来一种「浅色液体」，才让居民恢复健康。

21世纪，在哥伦比亚的麦德林与邻近的咖啡产区，也有数百位居民和马康多的居民有著相同的命运，不过现实生活中也许也有类似吉普赛人解药的契机。麦德林与周边地区是全世界罹患遗传性阿兹海默症比例最高的区域。来自25个大家族的5000多名成员都罹患早发性阿兹海默症（通常在50岁前发病），因为他们遗传到了一个特定的基因突变型。

早发性阿兹海默症属于显性遗传疾病（只要从双亲之一遗传到该突变，就会发病），2006年全球统计约有2700万名阿兹海默症患者，早发性的病例略低于1%。不过早发性阿兹海默症患者的大脑病变，显然与一般晚发性（通常在65岁后发病）患者一致。

麦德林各家族的阿兹海默症发作是可以预测的，这引起许多科学家和製药公司的关注，他们想找出新的疗法，希望在失智症的症状出现前对病人进行药物测试。

近几年，多种治疗轻微或中度阿兹海默症的候选药物都失败了，让研究人员更加相信，这种疾病在记忆丧失还不明显时就在发展了（包括异常蛋白质的增加与脑部细胞或皮质神经通路的损耗）。研究人员利用新的技术来追踪症状首次出现前几年的疾病进程，证实了必须提早几年开始治疗才能发挥作用，因为即使病人的记忆还很正常，疾病可能已经默默开始发展了。

因此，很多关于阿兹海默症的研究将重心转移到在症状出现前就抑制疾病发展，其中除了利用药物治疗，也将採取改变生活型态等较安全与低花费的方法（相对于开给病人10~20年的处方药物）。

提早治疗之必要

对哥伦比亚阿兹海默症家族进行的研究，是预防这种疾病的前导工作。28年前，神经学家洛佩拉（Francisco Lopera）首先发现这些家族，也找到这些家族带有的paisa基因突变（paisa是这个地区居民的绰号）。他近来开始联繫这些家族中还健康的数百名成员，徵询他们是否愿意参与一项药物测试，这种药物能移除或抑制毒性「类淀粉β蛋白」（amyloid beta peptide）的形成，该蛋白质片段会在疾病早期破坏脑细胞。洛佩拉说：「这些家族成员的参与，对于治疗与预防早发与晚发性阿兹海默症来说，犹如一道曙光。」

洛佩拉进行的试验计画最快在明年就能开始，这个试验隶属于更大型的「阿兹海默症预防计画」（API）。受试对象为年约40岁、遗传到突变基因的健康家族成员，研究人员会给他们抗类淀粉蛋白的药物或疫苗，这些治疗已经证实对阿兹海默症病人是安全的。因为需要使用到放射性追踪剂与影像分析，才能得知药物是否阻止了类淀粉的形成，研究人员也计画运送一台迴旋加速器（一种小型的粒子加速器）到麦德林，让当地医院共用。

在这个试验中，研究人员将在有突变基因的人平均发病年龄前七年，便给予治疗，看看否能延缓或停止这个沉默却冷酷的疾病发展。除了测试特定的疗法，哥伦比亚试验的研究人员也计画检视并追踪阿兹海默症的特定生物标记，看它能否做为治疗成功的指标。（生物标记是指一种可测量的标示物，例如某一种特定蛋白的含量，它会随著疾病发展或衰减而改变。）有了可靠的生物标记，药物研发人员与照顾病人的医生只需测量这种标记，就能快速评估治疗是否有效，而非等到明显的症状出现才能判断。API计画著手一个以美国人为主的类似试验，受试者染色体同时带有两套载脂蛋白基因E第四型基因（APOE4）的变异型，这会提高阿兹海默症的发生率，但不一定会得病。

如果API的试验成功，就能提供一个可以追踪的生物标记，使得评估预防阿兹海默症的试验能够普及。比起确认药物是否有效，证实药物能预防疾病必须花更多的时间与金钱，阿兹海默症协会医学与科学关系部资深主任卡里罗（Maria Carrillo）说：「製药公司不会为了一个尚未证实有疗效的药物，投资长期的预防试验。」 

如果能有一组生物标记，製药公司就能测试药物是否改变类淀粉或其他生物标记的含量，就像医生利用胆固醇含量来评估降血脂药物史达汀对预防心脏病的效用。美国凤凰城的班纳阿兹海默症研究所执行长雷曼（Eric M. Reiman）与同事泰留特（Pierre N. Tariot）一同创办了API，他表示：「我们需要提早在症状出现前进行治疗，不然会错过一整个世代的病人。」

这个预防试验的挑战还很多，例如药物一定会有的副作用，会让我们更难评估药物是否真的对尚未发病的病人有好处。此外，没人能预测对早发性阿兹海默症患者有效的药物，是否对没有这种特定突变基因的患者也有效。不过找出新疗法的急迫性，再加上潜在的高获利，大大鼓舞了预防治疗。今年1月，API组织了一个会议，19个来自美国和欧洲的製药公司与生技公司在凤凰城的机场旅馆，讨论形成非竞争合作关系的可能性，其中可以让学界与业界共同从事临床研究，并且自由分享研究成果。

虽然目前的确有几种阿兹海默症的治疗方法，但是它们对阻止疾病发展没多大用处，病人最需要的是真正能治癒疾病的方法。统计学家预测到了本世纪中期，全球阿兹海默症的盛行率将是现在的四倍，患者将会有1亿700万人。即使只能让疾病延缓五年发作的疗法，也可能让死于该疾病的人数减半。

当疾病在脑部发展

利用生物标记进行预防阿兹海默症试验，这样的想法在五年前可能会被认为是天方夜谭。由于影像与其他技术的进展，研究人员可以藉由追踪生物标记了解疾病发展的特质，现在这些努力终将在全世界开花结果。2004年，美国由製药公司、学界与美国国家卫生研究院合作的阿兹海默症神经影像计画（ADNI），已经发展出更有效的方式来评估阿兹海默症候选药物的疗效，他们的目标迅速提高为在医生做出诊断前，检视药物对患者的影响。

今年1月21日，这个领域出现一篇有趣的报告，ADNI团队领导人杰克（Clifford R. Jack）主要利用磁共振造影（MRI）来研究生物标记，他用MRI描述疾病可能的发展模式，也发现病理似乎可用生物标记追踪。他发表了一篇技术性论文，同时也在「阿兹海默论坛」（Alzforum）网路研讨会裡，对100名线上听众报告他的研究成果，听众当中有很多是该领域的佼佼者。阿兹海默论坛是一个交流想法的论坛、研究讯息的资料库，也可能是最深入报导阿兹海默症研究的来源。

杰克在网路研讨会指出，生物标记量测证实在诊断出特定症状前几年，该疾病已经开始发展。在这段期间（估计有5~20年），一种特殊的类淀粉蛋白开始在脑细胞外累积，使得突触（神经元彼此接触的位置）受损。PIB这类放射性追踪剂可和病人大脑内的类淀粉蛋白结合，接著可用正子断层扫描（PET）侦测讯号。这种PIB-PET影像技术显示，在症状产生前，蛋白质就已经累积到一定的程度了。

稍后（仍然在症状出现前），正常功能为支撑神经元结构的τ蛋白开始脱离细胞骨架，彼此聚集在一起，严重影响细胞的功能。检视脑脊髓液可以侦测到τ蛋白的聚集物。类淀粉蛋白会从脑脊髓液移出而在脑部堆积，这个技术也可以用来检视该蛋白的消减。总的来看，脑脊髓液裡类淀粉蛋白减少与τ蛋白增加，就是阿兹海默症正在发展的警讯。

在诊断出阿兹海默症的前1~4年，病人通常会经历轻度知能障碍阶段，这个阶段的特徵是记忆丧失与不易下决定。其他疾病也可能引起轻度知能障碍，不过对于发展中的阿兹海默症来说，这种现象来自特定大脑区域的神经元受损或死亡，而失去神经的速度会随著时间而加快。（如果患者主要出现记忆的困扰，通常表示阿兹海默症正在发展）这个阶段可用「容积磁共振造影」（volumetric MRI）来追踪，这种技术可测量脑部神经元死亡后造成的萎缩。这些事件（包括早期类淀粉蛋白的增加）会破坏细胞代谢，可利用放射性追踪剂「氟化去氧葡萄糖」正子断层扫描（FDG-PET），来评估神经元代谢状态。