化疗导致的急性肾损伤
2012-04-16 10:38:20   来源：医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

化疗药物相关性急性肾损伤（AKI） 与血流动力学紊乱造成的肾脏低灌注、直接肾小管毒性（急性肾小管坏死）或免疫介导的过敏性间质性肾炎有关。化疗药物相关性AKI患者常表现为容量不足及少 尿型AKI，等渗扩容可恢复肾功能。一些化疗药物如阿柔比星可导致心功能不全，发生充血性心力衰竭，进而因肾脏低灌注和肾前性氮质血症导致AKI。而停用 相关药物，恢复心脏灌注改善心功能，可改善肾脏灌注及稳定肾功能。有可疑肾毒性并导致AKI的化疗药物较多，本文仅介绍最常见的相关药物。

　　贝伐珠单抗 抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐珠单抗可用于治疗多种肿瘤。贝伐珠单抗可导致肾小球肾炎，表现为血尿、蛋白尿、进行性肾功能不全，也可导致 AKI。蛋白尿较常见，并与贝伐珠单抗呈剂量依赖性，常规剂量治疗时，蛋白尿的发生率约为20%~40%，剂量增大时，发生率可升至60%。多数患者表现 为非肾性蛋白尿（不超过3.5 g/d），1%~1.8%的患者发展为肾病范围的蛋白尿。一般来说，发生此类不良反应的患者转归良好，多数患者的蛋白尿是一过性的，可通过中止治疗而解 决，但仍应请肾内科会诊协助诊治。发生此类并发症时，应考虑更换替代化疗药物。

　　双膦酸盐 双膦酸盐是一种破骨细胞抑制剂，可用于肿瘤骨转移患者的治疗。氨羟二膦酸二钠可诱发间质性肾炎，肾小球坏死也可诱发塌陷性局灶节段性肾小球硬化，进而导致 AKI。患者可表现为非少尿型AKI和（或）肾病综合征，应请肾内科会诊协助诊治，常需行肾活检明确诊断。

　　唑来膦酸可诱导肾小管细胞的凋亡导致急性肾小管坏死，唑来膦酸相关性AKI的危险因素包括药物剂量及输注速度，大剂量及短时输注与AKI的发生有关。若患者接受此类药物治疗，应监测血肌酐水平，一旦发生AKI，建议及时停药。

　　顺铂及异环磷酰胺 顺铂及异环磷酰胺是一种烷化剂，可通过抑制DNA交联形成影响DNA合成及其功能，两者静脉给药后可直接造成肾小管损伤，严重时可造成急性肾小管坏死。除AKI外，异环磷酰胺还可造成出血性膀胱炎及膀胱移行细胞癌。

　　这两种药物导致AKI的危险性随剂量累积而增加，一般在治疗开始几天到1周内可发生AKI，多表现为非少尿型AKI，与肾电解质消耗（多见于顺 铂的应用）及范可尼（Fanconi）综合征有关。顺铂可通过抑制远端肾小管水通道-2的表达造成肾性尿崩症。尿沉渣检查可见肾小管上皮细胞和颗粒管型。

　　治疗这种肾毒性的关键在于预防——调整药物剂量、等渗补液及纠正电解质紊乱。氨磷汀可预防顺铂导致的肾功能衰竭，能与其他预防措施一起应用，但因药物过敏性反应及罕见的渗出性多形性红斑导致其应用受限。美司钠不能用于异环磷酰胺造成的肾小管损伤的预防。

　　甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，患者口服甲氨蝶呤后由胃肠道吸收，若剂量＞30 mg/m2，胃肠道吸收率约为90%。由于该类型吸收已饱和，增大口服剂量不能提高药物浓度，因此，不会导致药物中毒。

　　甲氨蝶呤在服用后48小时内主要通过肾小球滤过及主动肾小管排泌以原型排出，滤过的和主动排泌的甲氨蝶呤可沉积在肾小管腔内；在肾小管液pH值 降低 （pH值＜6）时，腔内的甲氨蝶呤可导致急性肾功能衰竭（也称为结晶性肾病）。研究表明，甲氨蝶呤有直接的肾小管细胞毒性，其机制有多种，包括形成氧自由 基及降低腺苷脱氨酶活性，导致肾小管细胞死亡。

　　由于胃肠道对药物的吸收是可饱和的，口服甲氨蝶呤产生系统性毒性的危险性低。目前大剂量静脉应用甲氨蝶呤是产生毒性的主要原因，大剂量（成 人＞500 mg 及儿童＞5 mg/kg）是产生药物毒性的危险因素之一。血浆甲氨蝶呤水平可提示产生药物毒性的危险性，给药后6小时内血浆药物浓度＞5 mmol/L或12小时内＞1 mmol/L时，产生药物毒性的危险性高。其他发生系统性毒性的危险因素，尤其是发生AKI的危险因素包括容量不足和酸性尿。

　　大多数应用甲氨蝶呤导致AKI的患者主要表现为非少尿型AKI。其他甲氨蝶呤的毒性表现为尿检示脱落的肾小管上皮细胞、上皮细胞管型，在尿液为酸性时，可见药物结晶。由于甲氨蝶呤主要经肾脏代谢，发生AKI将进一步延缓甲氨蝶呤排出，导致血药浓度升高，毒性增加。

　　系统性甲氨蝶呤毒性的表现主要包括黏膜炎、肝毒性（肝酶升高）、神经毒性（精神状态改变及昏迷）、肺脏毒性（肺炎）及骨髓移植。胃肠道表现出现较早，通常是产生药物毒性的首发表现。

　　治疗甲氨蝶呤相关性AKI也需注重预防，注意调整剂量、充分水化、碱化尿液增加甲氨蝶呤的溶解度及代谢，必要时予以大剂量甲酰四氢叶酸及静脉输 注谷卡匹酶（glucarpidase）。确诊为甲氨蝶呤中毒时应静脉予以甲酰四氢叶酸。谷卡匹酶是一种重组的羧肽酶，近期（2012年1月）经美国 FDA批准治疗甲氨蝶呤中毒，其可将甲氨蝶呤降解为可溶性无活性代谢产物4-脱氧-4-氨基-N10甲基蝶酸（DAMPA）。对于重度中毒的患者，高通量 透析可协助清除药物。