慢性肺曲霉病的诊治新进展
2014-10-24 22:25:32   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

的治疗。

CPA 患者常需要长期的抗真菌治疗，但是否需要手术治疗则应因人而异。肺功能差的患者常无法承受手术之苦，但能够接受血管内治疗，如在出现危及生命的大咯血时， 行支气管动脉栓塞（BAE），和全身抗真菌治疗。但是，由于现有研究中方法学的欠缺，CCPA 和 CNPA 尚无规范的治疗策略。目前推荐对 CCPA 和 CNPA 患者采用长期或终身的全身性抗真菌治疗。

应对所有患者的基础疾病进行治疗，减少糖皮质激素用量，提供营养支持和进行呼吸康复治疗。影响治疗方案选择的因素很多，选择治疗方案应因人而异。

CPA 的手术治疗

依照近期颁布的 IDSA 指南，低手术风险的患者在接受手术治疗后能够永久治愈，且能避免咯血和局部空洞增大，从而提高生存率。可能的手术方法包括肺叶切除、肺切除、非常规切除、空洞切开术、胸廓造口术。手术治疗对肺功能较好的和存在局部肺疾病患者的治疗效果好。

有基础疾病的、呼吸功能受损的、整体健康状况较差和老年的患者的术后并发症和死亡风险均高，但尚无随机临床试验来证实这一说法。Chen 等的研究表明，当患者从手术治疗中的获益大于所承担的风险，且能承受手术费用时，应考虑手术治疗。

Farid 等的一项纳入了 30 例接受手术治疗的 CPA 患者（12 例为单纯性曲霉肿，18 例为 CCPA）的研究表明，手术治疗能够带来较好的疗效，且发病率尚可接受。术中和术后 30 天内的死亡率为零。

主要的术后并发症为长时间的空气渗漏（23%）、肺脓肿（20%）、需要气管切开 / 再插管的呼吸衰竭（13%）。8 例患者（29%）出现 CCPA 复发，其中大部分入组时为 CCPA 患者（75%）。

全身性抗真菌治疗 CPA

目前，全身应用抗真菌治疗为 CPA 治疗的基石，对未接受手术治疗的患者而言更是如此。近期一项随机对照研究表明伊曲康唑治疗的疗效优于常规的辅助疗法。

另两项研究表明，采用伊曲康唑治疗后，CPA 患者的生活质量得到改善。多种抗真菌药物中，三唑类抗真菌药物几乎对所有类型的 CPA 均有较好的疗效。患者较能够耐受三唑类抗真菌药物的副作用。若需长期使用（如康复期间用药），则首选口服用药。

因 CPA 常为一慢性或亚急性过程，大多数患者并不需要静脉用药。静脉用药常需要患者住院治疗，从而带来较高的治疗费用。近期一项前瞻性随机研究表明，静脉应用米卡芬净的疗效并不优于伏立康唑。伏立康唑既可口服也可静脉应用，其中口服更利于吸收。

静脉抗真菌治疗：两性霉素 B 和棘白菌素类

有 研究认为，静脉注射两性霉素 B 治疗 CPA 的有效率为 80%。但是，这一疗效的维持期短，18 例患者中的 7 例患者出现了严重的毒性反应。其他的研究也发现两性霉素 B 具有多种毒性，长期治疗的疗效不甚理想。尽管两性霉素脂质复合物的安全性得到了改善，但尚无证据证明其疗效有所增强。

米卡芬净为棘白菌素类抗真菌药，因其的安全性得到改善，被认为是伏立康唑的替代药物。一项在日本进行的多中心研究发现，IV 注射米卡芬净和伏立康唑的效力分别为 60% 和 53.2%。但是在使用两周后和治疗结束时，两者的效力并无差别。米卡芬净的不良反应较少。

进 一步的研究表明，接受米卡芬净治疗的患者中，15.8% 出现不良反应，以肝功能异常最为常见。但该研究仅为一个小样本量的非随机的观察性研究，尚需研究来对米卡芬净和伏立康唑的用药安全性进行比较。棘白菌素类 药物的缺陷为仅能静脉用药，这一缺点使得该药物的长期使用变得困难。

口服苯三唑类：伊曲康唑，伏立康唑和泊沙康唑

CCPA 和 CNPA 的患者更适合采用口服的三唑类药物行抗真菌治疗。此类药物能够改善症状，防止肺部结构遭受进一步的破坏和肺纤维化的发展。CPA 患者常需要长期的治疗，CCPA 患者更是如此，因其存在局部的免疫缺陷，若停用伊曲康唑，则易出现复发。

一项纳入了 23 例接受静脉和口服抗真菌治疗的 CNPA 患者的研究表明，长期治疗的有效率高于短期治疗（53.3% vs 25%）。

伊曲康唑

伊曲康唑在 CPA 患者中应用的疗效不一。一项开放标签、多中心的研究表明，93%（13/14）的 CNPA 患者对每日使用 200-400mg 的伊曲康唑治疗反应良好；其中 3 例患者（3/13）出现复发。

Agrwal 等开展的一项对照研究表明，伊曲康唑治疗的整体有效率高于对照组（76.5% vs 35.7%），且临床症状和影像学改善的比例也是伊曲康唑组高于对照组。接受伊曲康唑治疗的患者的完全有效率和部分有效率均高于两性霉素 B，表明伊曲康唑具有多种药物作用，近期的研究发现，长期用药会引起烟曲霉菌耐药。

有研究证实，疗程越长，最小抑菌浓度（MIC）越高。此外，伊曲康唑可引起心室和胃肠道功能不全以及具有多种生物利用度。

伏立康唑

伏立康唑的结构不同于伊曲康唑，从而具有不同的特性，包括抗菌谱更广，涵盖少见的真菌菌种，不同的药代动力学特性、不同的药物相互作用和不良反应。因此为可用于伊曲康唑治疗无效或不耐受伊曲康唑治疗患者的替代治疗药物。

伏立康唑表现出的抗烟曲霉的活性已经被证实能够有效治疗免疫抑制和免疫活性正常患者的肺部和播散性曲霉病，且 MIC 浓度与两性霉素 B 和伊曲康唑类似。因此，伏立康唑即可为治疗 CPA 的一线药物，也可作为急救药物。

近期一项前瞻性、开放标签的多中心研究表明，采用伏立康唑每日 2 次（200mg）治疗 CPA 患者 6 个月后，出现影像学完全改善和部分改善的患者比例≥50%，真菌学检测结果的改善了达到了 32%（而较早前的研究中该比例为 80%）。

该 研究发现，治疗 3 个月和 6 个月的疗效差异并不显著（29% vs 32%）。该研究同时发现，伏立康唑治疗 CNPA 患者的疗效优于 CCPA 患者，在治疗结束时，两组的治疗成功率分别为（58% vs 32%）。这一结果得到了 Camuset 等人的证实。

这一差异的原因可 能为 CNPA 患者的曲霉菌感染出现在肺实质中，而 CCPA 的感染则出现在由纤维组织包裹的空洞中，无法达到有效的抑菌浓度。但是，另一项研究表明，64% 的 CCPA 患者对为期 3 月的伏立康唑治疗反应良好（炎症标记物水平下降）。最常见的不良事件为视力模糊、胃肠功能紊乱和肝毒性。

肝毒性使得伏立康唑的应用受到限制，用药期间应定期行肝功能检测。药物的光毒性和可能的致癌作用（鳞状细胞癌）均已见报道。应对出现光毒性的患者停止用药，并定期行皮肤病相关检测。

泊沙康唑

伊 曲康唑和伏立康唑治疗 CPA 会引起曲霉菌耐药和药物相关毒性，促进了替代药物的研发。泊沙康唑 400mg，每日两次治疗 79 例 CPA 患者，61% 的患者在第 6 个月和第 12 个月的有效率分别为 61% 和 46%，与伊曲康唑和伏立康唑的有效率类似。

泊沙康唑治疗分离物中泊沙康唑 MIC>8mg 的患者无效。50% 的预计采用伊曲康唑治疗无效（分离物中 MIC>8mg）的患者对泊沙康唑的治疗反应还正在观察之中。15% 的患者出现不良反应，以恶心最为常见。

新型的药物为治疗的最佳选择？

1988-2013 年间，多项研究均表明全身应用抗真菌药物治疗 CPA 能够改善患者的临床症状和达到最佳疗效。尽管已有研究对全身性抗真菌治疗的疗效进行评估，但由于回顾性研究中包括了小部分背景差异巨大的患者，因此仍难于 比较治疗的有效率。这些研究的研究终点定义不清，不同研究的 CPA 存在差异。

Jain 等开展的一项有关伏立康唑治疗的研究将病情无变化定义为治疗失败。该研究的结果与其他伊曲康唑相关研究正好相反。

最 新的指南指出，CPA 的治疗基础就是使用一种三唑类药物进行长期治疗。但是尚需更多的具有更高统计学效力的前瞻性研究对此进行验证，这些研究必须为比较性研究，有明确的治疗方 案和治疗时长。目前 IDSA 指南认为，选择伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑进行抗真菌治疗疗效较好，且风险较小。

血管内和其他干预（使用器械治疗）

大部分的 CPA 患者都会出现咯血。咯血为曲霉肿患者和复杂性曲霉肿 /CPA 患者的死因之一，26% 的患者死于咯血。曲霉菌感染引起的咯血可能的原因之一为真菌球和空洞壁血管间的机械性摩擦。

但是，咯血的主要机制仍为 CPA 患者出现支气管动脉血管增生，尽管在少数病例中出现肺动脉受累。咯血的严重程度则视基础疾病而定，由于咯血的死亡率高，因此需要对患者积极进行治疗。

BAE 能够阻断向出血部位供血的血管。有证据表明，BAE 能够在 24 小时内，中度控制 91.6% 的曲霉肿患者的咯血。这一结论得到了 Uflacker 等的证实，表明 BAE 为 CPA 的有效治疗手段，但是，咯血常会复发，这可能与仅对部分血管进行栓塞、CPA 进展和弥漫性的肺部病变相关。任何患者，即使少量咯血的患者，均应接受 CT 血管造影，以明确出血部位、基础疾病和出血的血管。

局部的的 抗真菌疗效已经得到证实，支气管内注射或空洞内注射两性霉素 B 能够有效治疗曲霉肿 /CPA。多项研究表明，87.5% 的患者在治疗后能够达到完全缓解或临床缓解。Giron 等的研究表明，注射两性霉素的糊状物能够控制咯血（无论患者是否曾行栓塞治疗）。CT 引导的糊状物注射能够延长病变区域抗真菌药物的作用时长， 从而使曲霉肿消失，曲霉菌检测结果转阴。

然而，该方法在肺功能不佳的患者中的应用仍存在很多问题，可能会引起患者肺脓肿、过敏性休克、气胸，咯血和胸膜定植。此外，尽管曲霉肿消失，但部分患者肺部的肺部空洞依然存在，未闭合的空洞为日后曲霉肿复发埋下了隐患。因此，应在常规治疗无效的前提下才考虑使用该疗法。

CPA：试验性的全球治疗策略

诊断流程

（图 4）为目前的 CPA 的全球治疗策略。医生应向患者询问是否患有任何与该病相关的合并症、吸烟史、营养状况、酒精摄入量、是否患者有糖尿病和口服激素的使用状况。必须明确患者手否患有非真菌学因素引起的感染性和非感染性肺部疾病，并予以相应的治疗。

激素均可使患者的病情变得复杂。因死亡和术后并发症风险高，极少对患者单纯行手术切除（仅单纯性曲霉肿且肺功能轻度下降的患者才考虑单纯手术治疗）。

CPA 的治疗应多学科联手，包括外科医师、影像科医生、功能治疗师和呼吸内科医生，这样更有利于确定个体化的治疗策略，不会忽略抗感染治疗的相关并发症和患者的基础疾病。

曲霉菌病的治疗中，抗真菌药物的研究日新月异，IDSA 指南中介绍的，能够用于长期口服的治疗坏死性和 / 或亚急性曲霉菌病三唑类药物更是如此。但是仍有待证据级别高的大样本量的前瞻性研究来明确最佳的疗法和疗程。