BMJ：狂犬病防治与管理（综述）
2015-02-20 20:13:34   来源：   作者：  评论：0 点击：

“狂犬病”顾名思义，是由狂犬病毒通过动物咬伤传播给人的一种严重急性传染病，属于易被忽视的热带疾病，由于尚缺乏有效的治疗手段，及时而有效的预防是挽救患者的关键。
为此，加拿大安大略省公共卫生部主任Crowcroft和东安大略儿童医院传染病科主任Thampi近期在BMJ上发表文章，对狂犬病预防与疑似感染患者管理进行详细阐述，旨在为临床防治该病提供指导帮助。
全球狂犬病疾病负担概况
狂犬病疾病负累重灾国往往缺乏完善的诊断与报告能力，据不完全统计，2010年全球狂犬病死亡病例数为26400-61000例；发病存在显著的地域差异，95％的狂犬病病例发生在非洲和亚洲，其中84％源自农村地区（图1）；99%以上病例的传染源为病犬。

图1. 狂犬病流行地区分布情况
据估计，狂犬病的全球经济负担约为$60亿，主要用于人类、家畜、野生动物疾病花费、动物疾病防控与人类暴露后预防。从卫生政策制定者的角度来看，控制犬类发生狂犬病具有很高的成本效益，甚至是节约成本的。
虽然人群暴露后预防也有一定的成本效益，但是对个人而言花费过高，且对阻断疾病传播的公共卫生角度而言无益。尽管发达国家通常会资助支持暴露后预防工作，但高风险地区居民可能也花费不起，进而转向寻求传统的非正规治疗途径。
各国防控狂犬病工作程度也不一。如印度是狂犬病死亡人数最多的国家，平均每6例患者中仅1人接受了暴露后预防；而在北美洲，虽已消除了犬类狂犬病，但因狂犬病毒持续在野生动物中传播，所以人群暴露后预防成本并没有减少；对于像希腊这样具有良好控制方案的国家而言，工作难点来自防控不利邻国的输入病例所带来的暴露后预防成本。
全球狂犬病控制与消除趋势
据估计，全球狂犬病伤残调整生命年从1990年3234下降到2010年的1462。其中，对犬类进行疫苗接种是预防人类初级预防狂犬病的关键，该项工作需要多学科密切协作，涉及政府、人和动物健康部门以及国家参考实验室对疾病诊断与监测的支持。
既然通过犬类接种疫苗可消除狂犬病，那么为何很多国家仍面临疾病防控阻碍？究其原因，与人类-动物健康保障部门沟通不良有关，当中包括内科医师和兽医之间缺乏沟通协作；此外，疫苗或许可能阻断陆地环境的狂犬病毒传播，却对蝙蝠传播病毒无用武之地，而蝙蝠是生态系统的关键组成部分，受许多国家法律保护，尽管蝙蝠接种疫苗会有效，但却没有可行性。
哪些是高危人群？
生活在狂犬病毒流行地区、没有犬类和野生动物管制措施以及缺乏暴露后预防条件者，是面临感染病毒风险最大的人群。而全球有半数人口生活在犬类狂犬病流行的国家。特别是儿童面临风险极大，由于缺乏自我保护意识，儿童会较轻易接近外表无害的动物，手臂和脸部易遭受攻击咬伤。
在无狂犬病的国家，所有陆地来源狂犬病病例均与输入病例有关（蝙蝠携带狂犬病样病毒不会对一个无狂犬国家产生多大影响）。例如，自1946年以来，英国报告共有25例狂犬病病例与菲律宾、尼日利亚、印度与南非病犬致病后输入有关。故病毒流行国的当地居民和游客应避免接触无管制动物（尤其是犬类）。
南美洲曾暴发的数起狂犬病疫情均与吸血蝙蝠有关，该类蝙蝠可携带狂犬病样病毒，栖息地甚至遍布于无陆地源病毒传播的欧洲国家和澳大利亚。虽然蝙蝠更多的是作为狂犬病样病毒的中间宿主而非人类感染的主要传染源，但当地居民若意外暴露于蝙蝠侵害损伤，应立即求医、警惕狂犬病的发生。
狂犬病传播途径有哪些？
狂犬病病毒不能穿过完整的皮肤，需通过体表伤口或粘膜的直接接触完成感染过程，故通常经动物咬伤或者接受死于该病患者的器官、组织移植进行传播。人类是该病毒的最终宿主；人传人病例散发不多见，现已确认病例均源于器官移植途径。
狂犬病潜伏期长短不一，有研究统计的病毒平均潜伏时长为273.6天（中位数80天，总跨度12天-10年）。由此提示，即便尚未出现神经系统症状，也要重视暴露后预防的重要性。
用于暴露后预防的疫苗有哪些？
狂犬疫苗自问世以来已历经125年的时间。现有多种基于鸡胚与细胞培养的灭活狂犬病毒疫苗（CCEEVs）可供临床选用；而既往研发的神经组织疫苗不应再继续使用，该种旧工艺疫苗可能引发严重的不良反应。
对于使用上述旧工艺系列疫苗作为暴露后预防的患者，应重新开始使用CCEEVs进行预防。
如何进行暴露前预防？
对于狂犬病毒暴露风险高的人群，强烈建议进行暴露前疫苗接种。例如实验室工作人员、兽医以及任何工作环境中可能接触到野生动物的人员，推荐通过接种疫苗降低职业感染风险；其他高危人群同样也需重视疫苗预防的重要性，包括犬类狂犬病高发地区的婴幼儿、急救配备或狂犬病免疫球蛋白资源有限地区的居民等。
世界卫生组织（WHO）制定的狂犬病暴露前预防依照疫苗接种方式不同，分为两个接种计划：其一是分别于第0、7、21或28天肌注接种，要求尽量严格按照时间安排完成接种，若某剂未按时接种，不必从头再来；其二是分别于第0、7、21或28天皮内接种，要求疫苗启封后于6小时内用完，尽可能每次接种足量例数以避免疫苗浪费。
对于已免疫人群，通常不推荐使用定期加强针，除非那些工作环境风险大、需监控血清学情况者，必要时可考虑给予加强针；对于突发病毒暴露的患者，即便曾接受过暴露前预防，也必须再次接受暴露后预防。
疫苗接种方式有哪些？
如上所述，WHO推荐肌注或皮内两种疫苗接种方式，均可用于暴露前预防和暴露后预防免疫。现广泛使用肌注方式，医疗资源有保障地区应用最多。
皮内接种也有其优缺点，优点为节省疫苗剂量、发挥同等保护作用的同时，成本仅为肌注方式的60%-80%，不失为欠发达地区使用的一种较为经济的接种方式；缺点包括需额外培训专业人员确保疫苗接种正确，多次使用同一瓶疫苗欠缺安全性，以及不推荐免疫抑制者或服用氯喹防治疟疾者暴露前预防时使用该种接种方式。
病毒暴露后（如狗咬伤）应采取哪些措施？
怀疑发生病毒暴露，应立即寻求暴露后预防，特别是当发生不明原因动物咬伤时。WHO所推荐的基本处理措施包括清洗伤口、接受主动或被动免疫。此外，由于不同地区可用疫苗和病毒免疫球蛋白有所差异，还需参考当地卫生部门推荐的处理方式、专家建议以及国家指南。
暴露后预防措施可高效预防病毒侵袭神经系统，遵照WHO推荐处理步骤预防失败病例极少；而患者一旦出现临床症状再行暴露后预防往往徒劳。具体处理步骤如下：
1、处理伤口
立即清洗伤口可大幅降低发生病毒感染的风险性。紧急处理抓伤、咬伤伤口可选用肥皂水、去污剂、聚维酮碘或其他病毒杀灭剂；由于活动性出血的伤口是高危传染源，处理时避免污染或扩大创面；注射免疫球蛋白时必须渗透创口深处；建议延期手术闭合伤口。
2、接种疫苗
难以抉择是否接种疫苗时，需要咨询专家意见。进行风险评估时应参考以下几点：当地（国家）狂犬病毒潜在流行风险；暴露严重程度；攻击动物的临床特征；攻击动物的疫苗接种状况、接受的检测可行性（通常适用于猫狗类）；攻击动物种类。
抉择是否进行疫苗接种应当机立断，以便监测动物时或等待化验结果时能尽快启动暴露后预防。应谨慎对待浅表抓伤和咬伤（尤其蝙蝠），因为有研究显示，狂犬病毒可在上皮细胞中复制繁殖。
即使没有动物咬伤史，年幼者房间内发现蝙蝠，而不能确切诉说自身是否曾经被咬伤（特别是熟睡中）时，应提高警惕、审慎对待，评估以除外发生接触传染的可能性；若蝙蝠误闯进入屋内，一名或多名成年人监护下，可安全移除蝙蝠或离开房间而未发生任何密切接触，那么感染病毒的可能性则极低。
表1. 根据暴露类型抉择暴露后预防措施（WHO修订版）
局部注射部位发生轻微反应常见，更多见于皮内疫苗接种后；而像格林-巴利综合征和过敏反应则较少见。对问题动物可监测10天，如果观察期结束时动物状态仍然良好，可对伤者终止暴露后预防。若启动暴露后预防，多数国家采用五剂接种计划，也有部分国家采用WHO推荐的四剂接种方案，即分别于第0、3、7和14天各肌注0.1mL疫苗，鉴于接种计划减少一剂，故建议II类和III类暴露者（见上表）还接受狂犬病免疫球蛋白治疗。
如果患者免疫功能低下，建议在第28天时补种第五针。对该特殊人群应给予额外监测，评估机体接种疫苗后是否产生足够的免疫应答，以及是否存在补种加强针的必要。
已接种患者仅需两针加强针，分别在第0和3天时给予肌注，或在每次随访就诊时皮内接种（共计四针）。无需给予免疫球蛋白治疗。
3、狂犬病免疫球蛋白治疗
现有多种可供使用的免疫球蛋白产品，用于在暴露病毒的部位发挥抗体被动免疫的作用，应在首剂疫苗接种后7天内（机体产生主动免疫作用前）尽早给予，推荐总治疗剂量为20IU/kg，用药时应围绕伤口局部进行注射。
狂犬病发作时有哪些症状？
临床医生若怀疑患者患有狂犬病，应立即联系当地公共卫生部门和相关参考实验室。该病在动物咬伤后的潜伏期短则几天、长达数年，潜伏时长取决于攻击动物、病毒量和咬伤部位。
多数病例在咬伤后2月内发病，受累部位感觉神经性疼痛或患肢肌力减弱，患者前驱症状常无特异性，类似于全身病毒感染。前驱期提示狂犬病的体征包括剧烈瘙痒（起始于咬伤部位，随后扩展为患肢或同侧面部）、肌肉水肿、叩诊锤诱发肌肉耸起（数秒内缓解）。
兴奋期患者各种症状达到顶峰，特征表现为持续发热、情绪激动、全身痉挛、幻觉、唾液分泌过多、吞咽困难、怕光、怕声、怕水、怕风等症状，因此狂犬病又被称为恐水症，患者常因咽喉部痉挛而窒息身亡。
麻痹期患者逐渐安静，但出现上行性麻痹或四肢称性瘫痪，除咬伤部位外感觉完整、肌肉水肿、膀胱功能障碍。此外，还有逐渐出现其他表现，尤其见于蝙蝠传播的狂犬病患者，包括震颤、肌阵挛以及颅神经、运动神经和感觉神经障碍。
参考临床表现和实验室检查明确诊断，后者包括颈部皮肤活检、发根毛囊周围神经/唾液/脑组织病毒抗原或RNA检测以及最后尸检。发病后7-8天患者血清中可检测到中和抗体，偶可在脑脊液中检测发现。
目前狂犬病有何治疗措施？
未免疫患者发生死亡在所难免；患者出现神经症状和体征后仅建议行支持治疗。
另一种较为著名的疗法称为“密尔沃基疗法”，为一种治疗人感染狂犬病的实验性治疗方法，源于一例患者在蝙蝠咬伤、患病、接受治疗、病愈后进一步发展命名，该疗法所采用的手段包括使用化学药物使患者进入诱导昏迷状态，并给予抗病毒药物治疗。但后来很多患者应用该疗法后失败。
实施积极治疗、提示有利于预后的因素包括：年纪轻、机体免疫状况正常、神经系统疾病发作前获得过狂犬病疫苗治疗、出现症状时神经系统疾病表现轻微、病程早期血清和脑脊液中存在抗狂犬病毒中和抗体、所感染病毒为蝙蝠狂犬病毒特别弱的突变型。
对于入院时已表现为狂犬病脑炎的患者，可施予的姑息性治疗措施包括镇静、躯体与情感支持（该期患者易激动、焦虑），建议开辟一间私人房间提供上述支持措施。由于病毒是通过皮肤破损处进行传播，而非通过吸入飞沫或接触血液/粪便传播，所以不必实施额外的隔离措施。
未来有何新治疗或预防策略？
体外试验显示出抗狂犬病毒活性的药物有利巴韦林和α-干扰素，但在机体感染状态时抗病毒效果有限；近期尚未发现有其他抗病毒疗法可用。
为了应对狂犬病免疫球蛋白全球性短缺问题，现正在开展数个临床试验，用来评价一种人单克隆抗体和人源性鼠单克隆抗体组合的有效性。
新型疫苗包括一种较廉价的暴露后预防疫苗、皮内注射疫苗新型给药系统、节省佐剂剂型（研发初期中）。
当务之急是根据多水平、多地域人口特点，研究公共卫生干预措施，旨在从政策制定者、卫生系统、动物健康和公众角度实现消灭犬类狂犬病病毒的传播，优化实施暴露前预防和暴露后预防。
对前往狂犬病流行国的游客有何建议？
游客应预先了解当地狂犬病流行风险，明确目的地是否配备实施暴露后预防的资源。研究发现，回乡探亲访友（包括短程旅行）的移民者，因延迟性暴露后预防，属于更易发生感染的高危人群。
因此，这部分前往疾病流行地的游客，或因可能接触得到动物，或因短期内需频繁往返当地，均应考虑接受暴露前疫苗接种。若目的地具备一定医疗条件，部分短程游客可能不愿选择疫苗预防，对于这部分人群，应充分告知其旅途中发生感染时应如何应对，以备不时之需。
若游客延误求医，以至于尚未获得完整的暴露后预防治疗，那么应使这部分人知悉，完整而充分的暴露后疫苗接种对于预防狂犬病发作的重要性，可选方案包括皮内单次注射、归国后完成剩余补种剂量或者在目的地完成所有接种剂量。