2014柳叶刀年终回顾之中枢神经系统感染
2015-01-26 21:42:35   来源：   作者：  评论：0 点击：

2014年神经系统感染领域取得了诸多重要进展，包括抗菌治疗、病原体检测、致病机制（病毒和朊病毒）理解以及在资源有限的环境下开发和实施预防性项目。
机会性感染治疗时机
对于AIDS相关的机会性感染患者，何时开始联合抗逆转录病毒治疗（CART）是一个复杂问题，而其中一项研究解决了这一问题。临床决策的制定必须权衡对于显著免疫抑制患者延迟治疗的风险，以及CART联合治疗机会性感染的风险（包括潜在的药物相互作用以及免疫重建综合征发生风险）。
尽管既往研究显示在非中枢神经系统（CNS）机会性感染患者中早期给予抗逆转录病毒药物治疗可能具有潜在获益，但已有的数据表明对于CNS机会性感染患者需要区分对待。在乌干达和南非进行的COAT研究中，Boulware教授及其同事的研究可能为阐述隐球菌脑膜炎患者何时开始CART治疗提供了证据。
在经过7-11天抗真菌治疗后，177例未经CART治疗的患者被随机分配接受早期（随机化≤48 h启动）CART治疗或延迟CART治疗（随机化4周后启动）。结果显示与延迟CART治疗组患者相比，早期CART组患者26周后死亡率（该研究的主要终点事件）显著增加；尽管次要终点事件（包括46周生存率、隐球菌脑膜炎复发、重建综合征等）在两组之间无显著差异。
令人惊讶的是，两组患者间免疫重建综合征发生例数并没有显著差异。这些研究结果提示，在CNS机会性感染患者中CART治疗的合适时机可能不同于非CNS机会性感染者。
那他珠单抗与进行性多灶性白质脑病
为何与其他免疫抑制剂或免疫调节性药物相比，采用那他珠单抗（针对α4整合素的抗体）治疗多发性硬化患者导致进行性多灶性白质脑病（PML）的发生率增加？有一种假设认为发生PML可能与那他珠单抗可促进某些骨髓内单核细胞进入外周血的能力相关。
为解决这一问题，Frohman教授及其同事观察了在循环单核细胞中导致PML的病原体JC病毒的情况。研究者纳入了接受那他珠单抗治疗24个月的多发性硬化患者，采用高敏感性PCR分析方法对来自这些患者的外周血样本细胞进行JC病毒基因组检测。
研究发现，在不同时间31%的患者其CD34阳性细胞中可检测到JC病毒DNA，24%的患者在CD19阳性细胞中可检测到JC病毒DNA。JC病毒整体复制数量很低，但在治疗期间有上升趋势，CD34阳性细胞中含量高于CD19阳性细胞。重要的是，61%JC病毒血清学检测阴性的患者在研究期间的某个时间点可检测到细胞相关的JC病毒。
总体来看，这些研究结果提示，骨髓来源的CD34阳性细胞可能具有JC病毒潜伏感染，那他珠单抗治疗期间，这些细胞动员进入外周血内，这为病毒进入CNS以及随后发生PML提供了可能机制。
诊断克雅氏病新方法
尽管结合临床和临床旁检查结果，能够诊断可能的或很可能的克雅氏病（CJD）；然而，明确诊断仍需依赖脑组织神经病理学检查，或免疫化学检查以证实朊病毒蛋白的存在。因此，临床急需一种无创性、特异性检测朊病毒的诊断学方法对CJD患者进行明确诊断。
2014年在这一领域有两项研究取得了重要进展，这两项研究采用的检测方法都是依赖-异常折叠朊蛋白（PrPSc）能够诱导正常朊蛋白(PrPc)发生构象改变，进而导致错误折叠蛋白增加这一理论。
其中一项研究结果显示PrPSc在变异型CJD患者外周组织中广泛存在，在散发性和遗传性患者中表达受限；基于这些证据，Moda教授及其同事采用一种蛋白质错误折叠循环放大（PMCA）方法来分析检测变异型CJD患者尿液中的PrPSc。研究者发现，在14例变异型CJD患者中，13例患者（93%）尿液中存在少量的PrPSc；而在70多例散发性或遗传性CJD患者、150例神经系统疾病患者和健康对照者中均没有发现这种蛋白质。
第二项研究主要关注散发性CJD的诊断。由于在嗅觉上皮组织中已经发现PrPSc的存在，Orru教授及其同事进一步研究了采用实时震动诱导转化（RT-QuIC; 目前少数中心已用于进行脑脊液检测的技术）方法是否能检测鼻拭子中的PrPSC。研究结果发现，31例散发性CJD患者中30例（97%）检测结果呈阳性，而43例对照者检测结果呈阴性。
重要的是鼻拭子检测的敏感性高于脑脊液，该测试至少与传统诊断采用的CSF 14-3-3蛋白以及tau蛋白检测一样有效。尽管需要更大规模的研究来全面评估这些方法，但是上述研究为变异型和散发性CJD的特异性和敏感性诊断带来了很大希望。
脑膜炎疫苗
在撒哈拉沙漠地区以及撒哈拉以南的非洲，由奈瑟氏菌导致的脑膜炎仍在流行肆虐，尽管这种细菌在发达国家已经近乎绝灭。2010年，Faso教授通过脑膜炎疫苗项目（MVP）开发了一种针对N型脑膜炎血清A型细菌的多糖-破伤风类毒素结合疫苗（PsA-TT），显著降低了携带者比例和脑膜炎发生率。
尽管上述研究结果令人鼓舞，但是有些研究者认为发病率的降低可能是由于在疫苗使用之前血清A型疾病发生率下降所致。目前，Daugla教授及其同事在乍得（非洲国名）开展的一项流行病学研究，为PsA-TT的疗效提供了强有力的证据。
2011年在乍得三个地区的疫苗运动中，大约有180万1-29岁人群接受了一次PsA-TT疫苗治疗。与未接种疫苗的地区人群相比，接种疫苗地区人群在2012年脑膜炎流行季节，脑膜炎细菌携带者的比例显著下降，大约降低了94%。该研究结果证实了PsA-TT的疗效，也显示了诸如MPV这样的机构致力于解决全球重大健康问题的决心。
可用于诊断克雅氏病的方法包括：
A脑组织神经病理学检查；
B免疫化学检查；
C鼻拭子/尿液异常折叠朊蛋白水平检测；
D全部