经典病例：扑朔迷离的淋巴结肿大
2015-01-11 20:09:44   来源：   作者：  评论：0 点击：

这是来自哈佛大学医学院研究生课程“内科学：“全面评估和修正”的经典病例，于近期发表在NEJM上，讲述了一位HIV感染患者，以腹股沟区疼痛、淋巴结肿大就诊，其诊断、鉴别诊断过程扑朔迷离、精彩纷呈，现将主要内容呈现如下：
病例介绍
Harshabad Singh医生（内科）：一位57岁男性因左腹股沟部位疼痛就诊于急诊，患者为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者，既往有腹股沟疝病史。
患者有10年的腹股沟疝病史（左侧大于右侧），间歇性膨出，能够自行还纳。大约就诊前3月，与膨出相关的疼痛增加。就诊前3周里，患者左侧疝增大，自觉间歇性发热，夜间盗汗。就诊前1周，自述疝旁出现“硬块”，触之疼痛。就诊前一晚，患者自测口温38.1°C。次日，患者为进一步评估前往急诊就诊。
在0-10（10为最严重的疼痛）的区间里评价疼痛，患者评价自己的疼痛为3，无寒战、恶心、呕吐或腹痛。
8年前诊断HIV感染时，患者的CD4 T-淋巴细胞计数为66/mm3，随后不久便开始抗逆转录病毒治疗（ART）。在2月前最近的一次检测中，HIV RNA检测不到（检测范围：20-107拷贝/ml），CD4 T-淋巴细胞计数为250/mm3（参考范围：348-1456）。
患者在八年前左小腿和腭部都曾出现卡波济氏肉瘤，予博来霉素治疗后已经缓解，此外，他还患有传染性软疣、肛门发育不良、肺部鸟分枝杆菌复合体感染（九年前诊断，并接受了十八个月的治疗）、卡氏肺囊虫性肺炎、鹅口疮、眶膈前蜂窝组织炎、及隐孢子虫引起的腹泻。
此外，三年前，患者还出现过暂时性的肝功能检查异常，考虑由脂肪性肝病或酒精性肝病引起。
患者在诊断HIV感染后不久，检测弓形虫IgG抗体阴性，同时，在就诊前5-8年，多次快速血浆反应素试验均为阴性。除此之外，没有其他已知的性传播疾病（STIs）。
患者用药包括恩曲他滨、替诺福韦、利匹韦林，其对三甲氧苄啶磺胺甲恶唑过敏，该药引起患者溶血性贫血。
患者为异性恋者，离异，现与同样HIV阳性，并接受ART治疗的女伴同居。其报告的最后一次性行为对象是其伴侣，时间为2年前，且使用了安全套，此外，没有报告其他的近期性行为。
患者从事建筑行业，有30年的吸烟史（未戒烟），每日饮用1-2瓶酒精性饮料，未服用违禁药品。他还为一只22岁的猫更换垫料，否认曾被其咬伤或挠抓。在就诊前6个月，患者曾去俄克拉何马州旅游。
患者系欧洲白人血统，其父亲有冠心病，母亲患纤维肌痛；兄弟姐妹及成年子女均健康。
体格检查：体温36.8°C，血压为155/79mmHg，脉博82次/分，呼吸18次/分，血氧饱和度100%（空气）。腹软，无膨隆、触痛。双侧可见腹股沟疝（左侧大于右侧），可轻松还纳，仅在腹股沟管阴囊内陷处有轻微触痛。左腹股沟区可触及三个大淋巴结（最大者直径3cm），触之有轻微疼痛。其他体格检查未见明显异常。
血小板计数、红细胞指数、肾功能及凝血功能检查、血清电解质、钙离子、血脂等正常，其他检验结果见表1。患者被收入院治疗。
Tarik K. Alkasab医生：入院后，患者行腹部和骨盆计增强CT示，左侧髂总、髂外和腹股沟区多发肿大淋巴结（图1），与前盆腔壁软组织相连。一左髂外淋巴结测量短轴直径为2.4cm，可见与坏死密度相当的区域，，一部分可见的左腹股沟淋巴结，测量其短轴直径为2.2cm。主动脉旁和右侧腹股沟区还可见一些小的淋巴结（直径<1cm）。

图1.异常CT扫描。在口服和静脉给予对比剂后，行CT扫描，轴面（A和B）和冠状面（C）显示左髂部和腹股沟区淋巴结肿大。左髂外区域有一增大的淋巴结（A，箭头），测量短轴直径为2.4cm。一个部分可见的左腹股沟淋巴结（B，箭头），测量其短轴直径为2.2cm。这两个淋巴结包含有低密度区域，与坏死相符。左腹股沟还可见其他肿大淋巴结。同时肝脏也有增大。
双侧腹股沟疝不大，内含脂肪，左侧疝较右侧大（最大径分别为3.8cm和1.8cm）。肝脏增大，下缘到达髂嵴，脾脏增大，长度为12.8cm。左侧未见阻塞性肾结石，没有肠绞窄或梗阻的证据。
Singh医生：次晨，补充实验室检查结果回报（表1），并实施了诊断性试验。
表1.实验室数据。*

变量
参考区间（成人）?入院住院第2天
红细胞压积（%）41.0-53.0(男性）37.638.0
血红蛋白（g/dl）13.5-17.5（男性）12.612.8
白细胞计数（/mm3）4500-11000121009600
分类计数（%）

中性粒细胞40-7083.978.7
淋巴细胞22-448.311.5
单核细胞4-116.88.0
嗜酸性粒细胞
0-80.61.3
嗜碱性粒细胞
0-30.20.2
葡萄糖（mg/dl）
70-110144


*将葡萄糖转化为mmol/l，需乘以0.05551；?参考区间受多种因素影响，包括患者群体及实验室采用的方法。这里采用的是麻省总医院针对成人（除孕妇外）、无影响检测结果的疾病状态制定的参考区间，因此可能并不适用于所有患者。
鉴别诊断
Rajesh T. Gandhi医生：我清楚该病例的诊断。患者为57岁男性，慢性HIV感染者，临床表现为持续数周的发热、盗汗、腹股沟淋巴结肿大。尽管可能引起该患者淋巴结肿大的原因很多（表2），我们可以从影像学入手缩小鉴别诊断的范围。Alkasab医生，你可以基于CT扫描的发现告诉我们你的鉴别诊断么？
表2.该患者淋巴结肿大的鉴别诊断
肿瘤
非霍奇金淋巴瘤
霍奇金淋巴瘤
卡波济氏肉瘤
卡斯尔曼病

肛门癌
转移癌
生殖器肿瘤
黑素瘤
神经内分泌找肿瘤（默克尔细胞癌）
感染

细菌

巴尔通氏体

梅毒

性病淋巴肉芽肿

软下疳

野兔病

耶尔森氏菌感染

金葡菌感染

链球菌感染

布鲁氏菌病
分枝杆菌

结核分枝杆菌感染
肺结核分枝杆菌感染

病毒

单纯疱疹病毒

E-B病毒

巨细胞病毒

人类免疫缺陷病毒

真菌

隐球菌病

组织胞浆菌病

芽生菌病

环孢子菌病

孢子丝菌病

原生动物（弓形虫病）

其他原因

免疫重建炎症综合征

结节病

药物相关性高敏反应

自身免疫病（系统性红斑狼疮）

菊池病（组织细胞坏死性淋巴结炎）

木村病（Kimura’s disease）
罗道病（Rosai–Dorfman disease）（窦组织细胞增生）

Alkasab医生：HIV感染患者出现这些异常的淋巴结通常提示两类疾病：感染和肿瘤。
任何经左侧腹股沟淋巴结引流的局部感染都可能引起淋巴结肿大，包括左下肢和会阴部。受累淋巴结出现坏死，提示分枝杆菌感染的可能性最大。然而，其他感染，包括猫抓病也可能导致淋巴结肿大、坏死。
淋巴结肿大还可能意味着左下肢或会阴部恶性肿瘤的转移，但肿大的淋巴结并不提示某种特异性肿瘤。不过，淋巴结坏死少见于非霍奇金淋巴瘤，因为对未经治疗者，坏死往往是不典型的。卡波济氏肉瘤复发的可能性也不大，因为受其影响的淋巴结往往是高密度的。
Gandhi医生：该患者在腹股沟和髂部有淋巴结肿大，可能的原因有反应性增生、肿瘤或感染，感染包括下肢、下腹壁、STI或血行感染。
1、反应性淋巴结肿大
反应性淋巴结肿大常见于未经治疗的HIV感染者，好发部位为腹股沟区。然而，本患者反应性淋巴结肿大的可能性不大，一方面患者正在接受ART治疗，另一方面在于其肿大淋巴结的特征：患者淋巴结较大者直径超过1.5cm，肿瘤或肉芽肿性疾病的可能性大于非特异性淋巴结肿大。淋巴结有触痛，提示存在炎症，但肿瘤的淋巴结出血也可能引起疼痛。
最后，从年龄的角度出发，年龄大于40岁者发生肿瘤或肉芽肿性疾病的可能性是更年轻者的20倍。
2、肿瘤
淋巴瘤是该患者淋巴结肿大的一个可能病因。淋巴瘤的临床表现中有报道类似的腹股沟疝。HIV感染者患非霍奇金和霍奇金淋巴瘤的风险升高。尽管淋巴瘤是该患者一个可能诊断，但我认为其可能性低于其他诊断，原因有二：
首先，该患者已接受ART治疗数年，而HIV感染者在启动ART治疗后，其淋巴瘤的发生率下降。其次，患者病程表现为快速进展，广泛受累，包括出现症状的时间短，以及肝脾肿大。而进展期淋巴瘤往往累及骨髓，但本患者的血细胞计数接近正常。
另一种可能性是与人类疱疹病毒8有关的肿瘤，例如卡波济氏肉瘤（患者既往曾患该病）或多中心的卡斯尔曼病（Castleman's disease）。
该患者正在接受的ART治疗，降低了卡波济氏肉瘤的发生率。尽管也有年龄较大接受ART治疗的HIV感染者患卡波济氏肉瘤的报道，但这些患者往往为相对惰性的皮肤表现而非内脏受累。
多中心卡斯尔曼病可引起淋巴结肿大，但常伴有明显的系统症状，例如高热，而在本例中并不突出。
由于患者有肛门发育异常的病史，其患肛门癌的风险增加。肛门肿瘤可波及腹股沟淋巴结，但患者并未诉肛门疼痛、出血或异物。
吸烟史也增加了患者转移瘤的风险，但其并没有明确原发肿瘤的证据。
3、感染
对于该患者，一系列的感染都应当加以考虑。
细菌性蜂窝织炎可能会引起腹股沟淋巴结肿大，但该患者没有下肢感染的证据。金黄色葡萄球菌和链球菌感染可能会引起淋巴结炎，但患者没有红斑、波动感或化脓。
黑死病的病原体，耶尔森氏菌，可通过暴露于感染的跳蚤、啮齿动物或兔子传播，其感染可能会出现皮肤红斑、水肿，出现淋巴结肿大、触痛，以及系统症状。
溃疡腺体型或腺体型兔热病患者可能会出现可能会出现局部淋巴结肿大。但本例患者无相应接触史，系统症状不多，也没有溃疡性病变。
尽管播撒性真菌感染可引起淋巴结肿大，该患者没有组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病的呼吸道证据，也没有提示孢子丝菌病的皮损。
EB病毒、巨细胞病毒这类病毒感染，HIV反弹（在终止ART治疗后出现）或HIV多重感染等可能性不大，因为这类感染的患者往往出现广泛的淋巴结肿大。基于同样的原因，原生动物感染—急性弓形虫病同样可能性不大。
我认为该患者最可能的感染是分枝杆菌淋巴腺炎、猫爪病或一种STI。结核分枝杆菌是世界范围内引起淋巴结炎的常见原因，且在HIV感染患者中，结核分枝杆菌的感染发生率增加。分枝杆菌淋巴结炎的患者可能会出现淋巴结坏死，正如本例患者之所见。
然而，该患者并没有已知的肺结核暴露。非结合分枝杆菌感染，例如鸟分枝杆菌复合体感染也可引起淋巴结炎，但当HIV感染患者出现播散性感染时，其CD4 -T淋巴细胞计数往往已低于50个/mm3，而本例患者并非如此。
另一个可能的诊断是由巴尔通氏体引起的猫抓病。当被抓挠或咬过之后，会出现一个原发丘疹或脓疱，常持续数周，之后出现同侧淋巴结肿大，且会持续数月。肿大的淋巴结常会有触痛，可能会溃烂，相应的皮肤会出现红斑。
对HIV感染的患者，巴尔通氏体可引起杆菌性血管瘤病或肝紫癜症及脾炎，这些都是新生血管增生性病变引起的并发症，通常在CD4-T淋巴细胞计数少于100个/ mm3时出现。
患者可能患有猫抓病，但其一些临床表现与该诊断并不相符。首先，他并没有已知被猫抓或咬的经历。其次，他的猫已年老，而巴尔通氏体更常见于通过幼崽传播，可能是因为它们的菌血症更常见，且较老年猫更偏好抓挠。第三，患者并没有猫抓病患者常见的皮损。最后，猫抓病患者的淋巴结肿大更容易表现为腋窝、颈部及下颌淋巴结肿大，而非腹股沟区。
另一个可能引起患者腹股沟淋巴结肿大的原因是一种STI。杜克雷氏嗜血杆菌引起的软下疳，表现为伴有疼痛的生殖器溃疡，单侧腹股沟淋巴结肿大，可能会化脓（见于腹股沟腺炎）；该患者没有相应表现，该诊断可能性不大。
由血清L1、L2和L3型沙眼衣原体引起的性病淋巴肉芽肿可能会表现为容易被忽视的小的、无痛性生殖器丘疹或溃疡，也可能会出现单侧淋巴结炎，可能会有波动感或破溃。当感染累及股淋巴结时，可能会出现“沟槽征”，即肿大的淋巴结位于腹股沟韧带两侧。
然而，在美国，性病淋巴肉芽肿最常见于男同性恋者。
单纯疱疹病毒感染表现为伴有疼痛的生殖器疱疹或溃疡，以及双侧淋巴结肿大。
我认为梅毒是引起该患者淋巴结肿大最可能的STI。在过去20年，梅毒的发生率翻了不止一番，在男同性恋者中尤高。一期梅毒患者常表现为无痛的硬下疳，但患者和临床医生往往忽略。患者还可能出现非化脓性腹股沟淋巴结肿大，有时持续数月。
二期梅毒在硬下疳愈合后6-8周出现。二期梅毒患者常有明显的症状，斑丘疹样皮疹、粘膜病变、及广泛的淋巴结肿大，常见腹股沟淋巴结肿大。二期梅毒可自发缓解，转为潜伏感染，但可能复发，尤其是在感染后1年。
梅毒性淋巴结炎尽管并不常见，可表现为痛性腹股沟肿块，可能刺激炎性假瘤形成，特点与本例所见相似。梅毒淋巴结肿大可见于任何时期的感染，由梅毒密螺旋体直接引起。肝脾肿大见于二期梅毒。25%的二期梅毒患者有肝功能检查异常，常为碱性磷酸酶的异常升高。
4、其他原因
对HIV感染患者，在ART治疗开始数月需考虑一种免疫重建炎症综合征，但本例中患者已接受ART治疗数年，因此该诊断可能性不大。
药物引起的淋巴结肿大与别嘌呤醇、吲哚美辛、苯妥英等相关。本患者服用的抗逆转录病毒药物利匹韦林（rilpivirine），该药可引起超敏反应，但往往出现在第一次服药后不久，表现为皮疹、肝功能检查结果异常。
最后，几种自身免疫和特发性疾病可引起淋巴结肿大。
结节病患者常出现淋巴结肿大（本例中胸片结果不详）。菊池病（Kikuchi’s disease）（组织细胞坏死性淋巴结炎）及木村病（Kimura’s disease）分别主要见于亚洲年轻男女。罗道病（Rosai–Dorfman disease）（窦组织细胞增生）伴巨大淋巴结病常见于颈部。
系统性红斑狼疮女性多于男性，且淋巴结肿大常在发病时或某次恶化时较为典型，本例患者没有该病的其他表现。
5、诊断试验
我考虑的该患者位列前三诊断是梅毒、猫抓病和淋巴瘤，我认为梅毒性淋巴结炎是最可能的诊断。
我们获知患者近期并没有活跃的性行为。据报道，梅毒性淋巴结炎可出现在梅毒感染的各个阶段，尤其是在感染后第一年，可能会出现二期梅毒复发。此外，患者的性行为可能较其报告的更为频繁。
为了明确诊断，我倾向于进行梅毒、巴尔通氏体、衣原体的血清学试验，进行胸部影像学研究，寻找胸部真菌或分枝杆菌感染的证据，以及进行潜伏性结核感染的试验。我将实施淋巴结活检，以评估感染、淋巴瘤及其他肿瘤。
Eric S.Rosenberg医生（病理学）：Bebell医生，当你初次评估该患者的时候，你的映像如何？
Lisa M.Bebell（传染病）：我们的第一诊断是猫抓病，但考虑到可能引起患者淋巴结肿大的原因众多，我们建议其进行切除性淋巴结活检。我们同时建议进行巴尔通氏体血清学试验和血培养，考虑到可能存在鸟分枝杆菌复合体感染，还建议进行分枝杆菌血培养。
然而，因为患者CD4-T淋巴细胞计数相对充足，我们认为播散性鸟分枝杆菌复杂感染可能性不大。
其他建议包括对弓形虫的血清学检测、EB病毒的PCR试验、以及检查血清乳酸脱氢酶水平，以评估淋巴瘤。因患者临床情况稳定，一般情况好，我们反对经验性抗生素治疗。
临床诊断
巴尔通氏体感染（猫抓病）
Rajesh T.Gandhi医生的诊断
梅毒性淋巴结炎
病理讨论
Valentina Nardi医生：患者接受了切除性淋巴结活检，对该肿大腹股沟淋巴结的检查显示，其结构完整，局灶性被膜增厚，被膜和滤泡间浆细胞增多，明显的反应性滤泡增生，特殊小肉芽肿，数个形状不规则的微脓肿，沿上皮样细胞排列（图2A-2D）。脓肿包含纤维、中性粒细胞和细胞碎片。
这些组织学特征并不提示肿瘤或者其他非感染性、非肿瘤性疾病（例如菊池病或结节病）。针对分枝杆菌的特殊染色阴性。
Brown–Hopps革兰氏染色法显示出特殊的粉色结构。这一发现促使我们进行了Steiner 和Warthin-Starry（W-S）银染色，以此来检测格兰阴性细菌（例如巴尔氏通体）和螺旋原虫。两种是因染色均突出了在反应性滤泡和特殊的脓肿间的结构（图2E和2F）。

图2.淋巴结组织活检（苏木素-伊红和嗜银染色）。腹股沟淋巴结活检标本的HE染色显示局灶性被膜增厚，滤泡多形性，及形状不规则的微脓肿（A-D，黑色虚线），沿上皮样细胞排列（D，白色虚线包含）。Steiner银染色（E）和Warthin-Starry（W-S）银染色(F)显示微脓肿周围黑色结构。
对这一发现，一些病理学家解释为代表球杆菌类微生物，而其他病理学家认为该表现符合细胞和组织内的嗜银性颗粒。
我们的解剖学诊断为感染引起的坏死性淋巴结炎。鉴别诊断包括球杆菌在内的细菌感染。我们与微生物实验室的同事进行商议，进一步探究巴尔氏通体感染的可能性。
John A.Branda博士：对活检淋巴结组织的细菌培养显示，虽然针对巴尔氏通体、弗朗西斯氏菌属等生长缓慢、条件苛刻的细菌进行了延长培养，但仅有皮肤共生菌群的生长。淋巴结组织的分枝杆菌和真菌培养阴性，分枝杆菌血培养也为阴性（延长培养）。
针对沙眼衣原体的核酸扩增试验的尿检，针对组织胞浆菌抗原的尿检，以及针对沙眼衣原体、弓形虫、巴尔氏通体、贝纳特氏立克次体的血清学检查均为阴性。其巨细胞病毒感染血清学阳性状态在9年前就已记录在案。
首次检验时，汉赛巴尔通体和五日热巴尔通体IgM和IgG抗体均为阴性。然而，1周后，汉赛巴尔通体和五日热巴尔通体IgG均为临界阳性，滴度为1：128（参考值：<1：128），而IgM抗体仍未阴性。
这些结果，加上组织银染色模棱两可的表现，以及临床上对猫爪病的怀疑，促使我们将淋巴结组织标本送往一个参考实验室，用PCR的方法检测巴尔氏通体，结果为阴性。然而，使用针对细菌16S核糖体RNA基因通用引物的PCR反应，检测到了梅毒螺旋体。
患者首次就诊后13天，一项梅毒螺旋体特异性抗体的血清学试验提示阳性，快速血浆反应素试验提示有反应（1：64稀释）基于这些实验室检查结果，梅毒诊断成立。
Nardi医生：在分子学和血清学发现的指引下，我们对腹股沟淋巴结活检组织进行了梅毒螺旋体免疫组化染色，染色结果凸显了在微脓肿周围和脓肿内、小静脉壁和特殊的的肉芽肿内大量的螺旋体（图3）。

图3.淋巴结活检样本（免疫组化染色）梅毒螺旋体特异性免疫组化染色显示大量卷曲微生物（A和B，染为棕色）位于脓肿内外（A，虚线内）。
由此推断，银染色所见结构并非微生物，而是嗜银性颗粒。
回顾起来，尽管对梅毒性淋巴结炎并不特异，该病例其实存在一些导向最后诊断的组织学线索。其中包括被膜增厚（虽然为局灶性）、滤泡增生、被膜和滤泡间浆细胞增多、微脓肿，及含有中性粒细胞的特殊肉芽肿。
因此，在分子和免疫组化结果及进一步组织学回顾的基础上，我们得出修正诊断为由梅毒螺旋体引起的坏死性淋巴结炎。
管理和随访
Bebell医生：在出院后一周，我在随访访视见到这位患者。当巴尔通氏体血清学试验呈临界阳性时，我们启动了阿奇霉素和利福平治疗猫爪病。由于利福平与利匹韦林存在相互作用，我们对患者的抗逆转录病毒方案进行了调整。
在针对猫抓病治疗1周后的随访中，患者自觉良好，但我们注意到其碱性磷酸酶明显升高，转氨酶轻度升高。
大约开始治疗后10天，当免疫组化结果显示螺旋体时，我们终止了阿奇霉素和利福平治疗，开始青霉素G注射治疗，按晚期隐性梅毒或分期不明的梅毒，予连续治疗3周。
在首次注射后1周，患者的腹股沟区疼痛消失，转氨酶水平恢复正常，碱性磷酸酶自738U/L降至638U/L（参考范围，45-115）。
在3个月的随访过程中，患者自觉完全恢复正常，仍自觉左腹股沟淋巴结坚硬，但在缓慢缓解中。
快速血浆反应素试验，曾经以1：64稀释时有反应，如今以1：4稀释时才有反应。
此次回访中，我们再次询问了患者的性生活史，其承认在此前1-2年间有过之前未提及的性接触史。事实上，我们查阅了患者约2.5年前的梅毒试验，结果提示阴性。遗憾的是，患者在提及自己性生活史时非常谨慎，因此我们无从知晓其如何以及何时感染了梅毒。
无论如何，患者最终得到了完全恢复。
最后诊断
苍白密螺旋体（梅毒）引起的坏死性淋巴结炎。