终极挑战：克罗恩病女孩肺结节一例（临床综述）
2015-01-06 12:57:24   来源：   作者：  评论：0 点击：

最近，来自麻省总医院的Benjamin A. Nelson等医学博士在新英格兰医学期刊上刊登了一个克罗恩病女孩发生肺结节的案例。
案例描述
Michelle K. Trivedi医生（儿科）：一名九岁、患有克罗恩病的女孩因腹痛与腹泻就诊于麻省总医院。患者在七岁时发病，表现为腹痛、腹泻、体重下降（2.3kg）及发烧，并诊断为克罗恩病。
实验室检查示乳糖不耐受，OmpC IgA抗体阳性，细菌鞭毛蛋白抗体阳性。 结肠镜示结肠、直肠、盲肠发生很多表浅溃疡。上、下内窥镜取活检标本病理示急性胃炎，十二指肠球部肉芽肿，中度活动性回肠炎，慢性活动性结肠炎，结果与克罗恩病一致。
给予奥美拉唑（20mg，每日两次），巴柳氮二钠（3粒750mg胶囊，每日两次），硫唑嘌呤（每日50mg）;另嘱改良的特定碳水化合物饮食（不含坚果）。症状消失，在入院前14个月，常规内窥镜及活检没有显示结肠炎的征象。在接下来地六个月，停止所有的药物治疗，病人素食情况下没有出现任何症状。
在入院大概5周前，也是这一学年的开始，病人出现无血性腹泻，每日3到4次。3周前出现脐周痛，呈间歇性、痉挛性，可放射至两侧下腹区域。4天前病人腹痛及腹泻加剧，食欲下降，关节痛，发热、高达38.9°C。2天前来我院胃肠科室诊治。
病人自述疼痛等级得分为4分（0-10分），10分为最痛。体检神志清醒。仰卧位时，血压为108/50mmhg，脉搏为104次/分；站立时，血压为100/50mmhg，脉搏为110次/分。
腹部柔软，肠鸣音正常，整个腹部有触痛、无痛苦表情及防卫动作。大便水性，恶臭，视诊无血性；潜血试验阳性。血细胞压积，血红蛋白，血小板计数，红细胞沉降率均正常；血中的电解质，葡萄糖，总蛋白，白蛋白，球蛋白，肝肾功均示正常；其他检查结果请见表1。大便试验难辨梭菌毒素示阳性；肠病原菌培养示阴性。
开始给予甲硝唑250mg，随餐每日三次。但是疼痛的严重程度及发作频率均出现加剧，每日4到5次稀水便。入院的当天早上，病人服用甲硝唑后出现无胆汁性、血性呕吐，大便开始微带血性。于是被收入院。
病人家属述其精力减退，干性食物摄入减少，伴有体重下降2.2kg（与入院前2个月的39kg相比，也就是当前发病的起初时间）；入院前2天体重就下降了1kg。入院前9个月，病人咳嗽2周；胸片及完整肺功能测试结果均示正常，后症状消失。
没有服用其他药物，当时正在进行免疫接种。病人对树坚果及花生过敏；药物过敏史不清。女孩与母亲及三兄妹同住，已就读学校。她系德系犹太人后裔。其父亲及姊妹均患有克罗恩病，父亲还伴有关节炎，母亲有哮喘。
体检发现病人轻微不舒适。血压为112/68mmhg，脉搏为105次/分，体温36.0°C，呼吸频率为18次/分，血氧饱和度为100%（在呼吸周围空气条件下），体重为36.8kg。腹部柔软，无腹胀，肠鸣音减弱。
触诊：脐周及下腹部轻度触痛。四肢冰冷，无苍白，其他体检正常。血细胞压积，血红蛋白水平，血铁浓度，铁结合能力，铁蛋白及其他代谢实验室指标均正常。其他实验室检查请见表1。
静脉给予甲硝唑，埃索美拉唑，昂丹司琼，酮咯酸氨丁三醇及晶体溶液；口服万古霉素；对乙酰氨基酚及劳拉西泮用于治疗疼痛与不适。
入院第二天下午，体温上升至39.1°C。
Michael T. Lu医生: 入院第二天晚上，在静脉注射对比剂后腹部及盆部CT示，末端回肠及升结肠肠壁轻度增厚及增强影像，结果与回肠结肠炎一致（图1A）。右下腹有反应增生性淋巴结，无脓肿及瘘管的征象。另外，胸膜下有很多肺结节，最大的达至13mm。结节中心呈低衰减信号，表现与中心坏死表现一致（图1B，C）。
入院的第四天，胸部静脉注射对比剂后CT示，胸膜下双侧额外出现肺结节，最大的达到13mm。很多结节都具有中心低衰减信息，其他的结节边界模糊。胸腺正常，无纵膈及肺门腺病。无胸膜积液。肺结节的鉴别诊断很广泛，包括炎症，传染病，恶性病灶。
全身FDG-PET–CT示很多肺结节具有FDG亲和力，表明葡萄糖高代谢（图1D）。无胸外异常摄入量，这本可以成为胸外原发性恶性肿瘤的证据。

图1影像学。A：入院第二天晚上，静脉注射对比剂后腹部及盆部CT重建冠状位成像示，升结肠肠壁轻度增厚（箭头），偶然发现肺底示结节（箭号）。B、C示右下、左下肺叶轴向成像，箭号处为低密度信号的结节中心，表示中心发生坏死
D:FDG?PET–CT最大密度正面投影图像示肺结节高FDG亲和力，箭号示最大的结节发生在舌叶；胸外无FDG异常摄入表现。E:出院4周后，静脉注射对比剂后胸部CT轴向成像示舌叶较大的结节（箭号）；一些肺结节增大，而其他的缩小，这种消长性生长型变化表明肺结节不是恶性病灶
Trivedi医生：血培养与尿检都为阴性。入院第4天，腹痛及腹泻消失。入院第7天，肺功能检查示限制性肺病变，伴有CO弥散量降低（图2）。在等待其他诊断性检查之际，病人在第7天出院。2周后出现咳嗽，胸膜炎性胸痛，劳力性呼吸困难。重复肺功能检查示顽固限制性肺病变，CO弥散量减低加剧（图2）。
Lu医生：出院4周后，静脉注射对比增强剂后胸部CT示很多肺结节增大，而其他的缩小（图1E）。这种消长性生长型变化表明肺结节不是恶性病灶。
Trivedi医生：2天后开始施行诊断性手段。

图2.肺功能测试的结果一览图 入院前9个月，肺功能检查结果正常。入院示轻度限制性肺功能障碍伴弥散力下降。强的松疗法第1个月肺功能有所改善，4个月后基本恢复到基线水平。停止给予强的松后肺功能下降，但起初英夫利昔疗法的实施后肺功能又得到了改善。英夫利昔起初疗法12个月后，病人症状消失，但肺功能尚处在基线下。DLCO：一氧化碳弥散量；FEV1：第一秒用力呼气量；TLC：肺活量
鉴别诊断
1胃肠视角
Jess L. Kaplan医生：此病人来到医院时，我正是小儿胃肠科的主治医生。我了解她的病情。病人高烧，腹部触痛，腹泻，伴有克罗恩病及难辨梭菌阳性。炎症性肠炎病人发烧令人担心，其可由慢性炎症状态、传染病（包括接受免疫抑制疗法病人的机会感染）、腹腔积液如脓肿及蜂窝织炎引起。
这个案例中由于腹部触痛，在起初进一步治疗前，我们想确保腹腔内没有积液。于是施行了腹部及盆部CT，结果竟然意想不到——肺部结节，随后经胸部CT确定。治疗难辨梭菌的感染后，腹痛及腹泻症状消失。
当时最令人担心的是胸膜下多发性肺结节。炎症性肠病患者发生肺结节并不常见。众多的鉴别诊断包括感染，风湿性疾病，血管炎，恶性肿瘤，血栓栓塞性疾病，炎症性肠病相关性肺疾病。鉴于肺结节及病史，我们最怀疑的是感染和弥散性恶性肿瘤。
1.1感染
接受免疫抑制疗法，患有炎症性肠病的病人可发生机会性感染，但这个病人停止免疫抑制疗法已8个月。她没有去过真菌流行的地方。病人也没有感染分支杆菌的主要风险。放射学结果表明与来自远处的感染性栓子相似，但是病人无相关支持的体征与症状。
1.2恶性肿瘤
在儿童，肺恶性肿瘤常常是由于淋巴瘤播散或者是来自实体器官肿瘤的转移。炎症性肠病患者淋巴瘤发生率较低，但是治疗药物中包含6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤将会增加3到4倍患淋巴瘤的几率。停止治疗后，药物的后续对患淋巴瘤风险的作用尚未明确，正如案例中情况相关。
体检：无淋巴结病；外周血无恶性细胞证据；FDG-PET–CT示无明显远处摄入量焦点；因此诊断不太可能是癌症。另外，呼吸症状加剧后CT扫描示，一些结节尺寸下降，这也表明诊断不太可能是恶性肿瘤。
1.3炎症性肠病相关性肺部疾病
炎症性肠病与药物疗法诱发的肺浸润及渐进坏死性肺结节相关。此病人当前并没有服用任何治疗炎症性肠炎的药物，也无外周嗜酸性粒细胞增多症（同样可引发肺部疾病）。虽然渐进坏死性肺结节很罕见，但是它们被认为是炎症性肠病的肠外表现，与此病人临床表现及放射学结果最具一致。
2传染病视角
Chadi M. El Saleeby医生：从传染病角度来考虑，最可疑的要点是病人伴有克罗恩病，相对久远的免疫抑制疗法史（硫硫嘌呤），临床及生化的结果，肺浸润的结节表现。在我们会诊的时候，病人没有不舒服，也没有呼吸性症状史，已经没发烧2天。白细胞计数及红细胞沉降率均正常。由于难辨梭菌的感染，C反应蛋白水平下降。
儿童肺部感染的评估主要有三个因素。首先要考虑宿主，包括病人的年龄及免疫状态。两个变量都可提供线索；儿童微生物性肺炎可根据年龄及免疫缺陷（基于哪部分免疫系统受到感染）推测。
硫唑嘌呤是免疫抑制、抗代谢药物，具有干预淋巴细胞粘附、激活，抗原识别，细胞介导免疫的作用。病人常在硫唑嘌呤诱导白细胞降低时发生感染。在当前，病人已经停止服用硫唑嘌呤接近8个月，临床上显著的免疫抑制作用很可能已经消失。
其次是环境暴露，包括旅游相关、动物接触、与病人接触，都可揭示潜在线索。但此病人无任何接触暴露因素相关史。
最后也是最重要的因素，在此案例中，影像学发现了肺结节。在胸部影像学中可以发现很多种感染因素导致的肺结节，包括细菌性、真菌性、分支杆菌及寄生性。
2.1细菌感染
细菌感染可能与阿司匹林或者感染性栓子相关，感染性栓子可由心内膜炎、颈内静脉血栓性静脉炎（勒米埃综合症）及其他血管内感染所引起。此病人无服用阿司匹林史，她相对健康的状态也排除败血症的诊断。
在临床上，亚急性心内膜炎常呈顽固性，白细胞计数也肠示正常，但不像存在于炎症指标正常或者降低的病人。诺卡菌属感染累及肺部时常常表现为结节，但常表现出症状，最常发生于免疫力减退的病人。
2.2真菌感染
真菌感染包括地方性真菌病，曲霉菌病及隐球菌病。地方流行性真菌病（组织胞浆菌病，酵母菌病，球孢子菌病）仅限于某一特定地理区域。此病人没有去过这些真菌病流行地，也没有接触感染人群。非变态反应性、血管侵入性的曲霉菌病仅发生于免疫系统严重抑制的病人。
曲霉菌是发生慢性肉芽肿性疾病相关前哨微生物之一；慢性肉芽肿性疾病系一种异质性状态，能够影响吞噬细胞介导的杀灭产生过氧化氢酶的微生物。此病人没有与能引起慢性肉芽肿性疾病相关复发性微生物感染的风险，并且在多数病人中，慢性肉芽肿性疾病常在五岁之前诊断出。隐球菌病在大多数免疫正常的病人临床症状不明显，结节常常表现为孤立性或者为数不多性。
2.3结核分枝杆菌感染
同样要考虑结核分枝杆菌的感染。但此病人没有肺结核相关暴露危险因素，结核菌素皮肤试验示阴性，胸部CT扫描示无肺门腺病。非典型性结核分枝杆菌引起的弥漫性肺疾病在免疫正常的儿童中十分罕见。
2.4寄生虫感染
最后，寄生虫感染包括肺吸虫病、恶丝虫病及弓蛔虫病均能引发肺结节。肺吸虫病在美国很罕见，且主要是病人从其他国家中携带而来。恶丝虫病可导致肺孤立性或者为数不多性结节；播散性弓蛔虫病可在外周血涂片中发现血嗜酸粒细胞绝对计数增多，但此案例并没有发现此征象。
因此，我们得出结论病人患病的根本原因不大可能是感染引起。我们建议附加其他诊断性检查，并提示初级医疗团队要考虑非感染性原因。
3肺疾病视角
Benjamin A. Nelson医生：当我会诊评估这个9岁患有克罗恩病及双侧肺结节的女孩病情的时候，病人没有呼吸系统症状，所以最初的诊断难于确定。
由于在9个月前我为这个病人看过病，故我在此案例中占有优势，当时她患有的是病毒感染性疾病。在同时，肺功能检查（图2）及胸部X片均示正常。 因此，这次我首要做的就是再一次对病人进行肺功能检查。
出乎意料的是，结果显示限制性肺疾病，伴有明显的CO弥散量降低。鉴于明显下降的肺功能却不伴有明显症状，这个结果说明可能是一个慢性病程。因此，我认为积极寻求诊断很重要。
克罗恩病患者肺结节的鉴别诊断很多。急性感染位于鉴别诊断列表的首要位置，但此案例显示不太可能。也考虑到恶性肿瘤的转移，但并没有发现原发癌灶。
3.1炎症性肠病相关肺功能障碍
炎症性肠病患者发生亚临床肺功能障碍的患病率高达50%。肺功能障碍归因于潜在性疾病，可因肺泡巨噬细胞产生超氧阴离子；或者来自活动性胃肠道疾病，最终由肠粘膜激活的淋巴细胞引起继发性肺部炎症。
在这个案例中，如果我们不知以往的肺功能状况，偶发的炎症性肺结节引起的潜在肺功能障碍可能是一个合理诊断；但是鉴于肺功能下降的程度，又推翻了此种可能。继发性肺部炎症归咎于活动性胃肠道疾病同样不太可能，因为弥散容量经肺泡体积校正后并没有显著下降；胃肠道炎症改善后肺功能并没有得到纠正。
3.2累及肺的克罗恩病
尽管直接肺受累不如克罗恩病其他肠外表现常见，但确有报道。最常受累的是大气道，但已有报道可发生器质性疾病如迁延性肺炎、间质性、渐进坏死性结节。此病人CT没有显示任何浸润性或间质性疾病，而示渐进坏死性结节。
3.3其他引起肺异常的病因
伴有肉芽肿病、多血管炎的病人也可出现肺结节，但是此病人却不太可能，是鉴于阴性的c-ANCA、无肾功障碍、起初抗生素疗法时炎症指标呈下降水平。没有血栓栓塞疾病的证据；基于血管紧张肽转化酶阴性及无淋巴结病，也不考虑患有肉样瘤病的可能。
常见变异型免疫缺陷病（CVID）患者发生胃肠道炎症可与克罗恩病相似。由于此案例中具有克罗恩病家族聚集性的特点，故很有必要要考虑到患有免疫缺陷病的可能，如常染色体显性的CVID。但是，由于病人免疫球蛋白处于正常水平，故又看似不太可能。
我考虑恶性肿瘤的可能性也不大，因为病人没有急性呼吸症状。因此我决定在传染性疾病诊断指标出来后在对病人行肺活组织检查。 出院2周后，出现咳嗽、胸膜炎性胸痛、劳力性呼吸困难，重复CT示肺结节增大。此外，CO弥散能力进一步下降（图2）。因此需要基于组织的决定性诊断。我希望施行CT引导下经皮穿刺其中一个结节进行活检，所以请了一位胸部放射科医生前来会诊。
Lu医生: 本可能对此病人施行CT引导下经皮穿刺结节进行活检。经皮活检诊断恶性的阳性率高于90%，但诊断炎症的阳性率只有50%。联合针芯活检和细针抽吸活检可提高良性病损的诊断率。鉴于此病人年龄下行经皮活检需要全身麻醉，又考虑到良性诊断阳性率较低，我们推荐在电视胸腔镜手术下直接行手术活检。
Benjamin A. Nelson医生的诊断
累及肺的克罗恩病
病理学讨论
Eugene J. Mark医生: 胸腔镜下肺活检术中得到一个胸膜下肺结节，最大直径为1cm。
结节中央有一个渐进性坏死灶（图3A），由呈并列的梭状细胞所包绕（也称为栅栏样细胞），最终形成栅栏状肉芽肿（图3B）。没有发现离散型肉样瘤病或者结核性肉芽肿，但观察到分散型呈单一及成群的多核细胞（图3C）。栅栏状肉芽肿具有多血管炎性肉芽肿病的特点。微小脓肿伴有分散型中性粒细胞及很多的嗜酸性细胞也支持这一诊断（图3D）。没有急性血管炎的表现。


图3. 肺活检标本。A，结节整体装片观察图像示中央广泛性坏死（N），周围是轻度增厚、纤维化脏层胸膜（箭号）。B，中央坏死区域（N）箭号示栅栏样细胞
C，淋巴细胞性炎症中的多核细胞。D，淋巴细胞性炎症中微小脓肿包含嗜酸性细胞（椭圆形区域），毗邻与坏死区域（N）
累及肺的克罗恩病的众多特点与血管炎性肉芽肿病相似，包括间质性肺炎、闭塞性细支气管炎致迁延性肺炎、肉芽肿性炎症，渐进坏死性结节。案例中临床表现特点可经四点解释。
首先，病人可患有多血管炎性肉芽肿病且累及肠道，这种案例偶尔有报道。诊断看起来不成立，其原因包括临床特点（包括当时肠病与活检的关联），c-ANCA阴性。c-ANCA与多血管炎性肉芽肿病累及肺时相关，而与播散性疾病不相关。
其次，肺部肉芽肿性炎症可能与药物反应相关而非是多血管炎性肉芽肿性病。免疫抑制药物可能导致肺部发生肉芽肿性炎症，但又不太可能能够引起坏死程度类似案例的情况；另外，病人近期没有接受克罗恩病的治疗。
第三，克罗恩病与多血管炎性肉芽肿病均包含一个相同的病因。最后，病人可能同时患有这两种疾病，但其相互独立，此种情况也已有报道。
在一系列的案例中，与多血管炎性肉芽肿病相似的肺部疾病也可发生于克罗恩病患者；其中一部分（并非全部）具有c-ANCA阳性。故我得出结论，案例中的肺结节系模仿多血管炎性肉芽肿病特点的累及到肺的克罗恩病。
治疗讨论
Nelson医生：渐进坏死性肺结节可导致咳嗽，胸模炎性胸痛，劳力性呼吸困难，肺功能异常。还没有评估此种状态相关治疗的剂量、有效性、持续时间的对照试验。
有报道称渐进坏死性结节能够自发性好转，但是由于呼吸症状加剧，故需要对病人进行干预。治疗方案主要是强的松；免疫调节剂已经用于难治性案例，如氨基水杨酸盐、英夫利昔。病人接受每日40mg强的松连续一个月，随后逐渐减量。
1个月后，病人症状消失，肺功能得到改善但尚未恢复正常。随后给予硫唑嘌呤以保证胃肠疾病能够得到控制，同时口服的糖皮质激素逐渐减量。
在起初治疗后的4个月，肺功能基本达到了基线水平（图2）。强的松正逐渐降低剂量，5个月后完全中断。不幸的是，症状复发；肺功能恶化，重复CT示出现新的结节。强的松逐渐减低的这一个月症状随得到了短暂改善，但随后症状复发：呼吸困难，胸痛，结节增大、数量增多。
最初诊断十个月后开始使用英夫利昔治疗。症状消失，肺功能得到改善；使用英夫利昔6个月后MRI示结节的最大直径不超过1cm。现在，诊断已过2年，病人情况一直良好。
Nancy Lee Harris医生 (病理科)：对于我们的商讨，有什么问题吗？
Thomas B. Kinane医生 (小儿科)： 此案例中病人具有明显的克罗恩病家族史，临床症状也不典型。这种情况下可提示发生了免疫失调，哪一个是源性基因，可伴有常染色体显性遗传。需要对这个病人进行免疫缺陷的筛查吗？
Nelson医生：你的问题一针见血。常见变异型免疫缺损病患者发生胃肠道炎症可与克罗恩病表现一致。由于此病人具有克罗恩病家族聚集性的特点，故需要考虑到患有免疫缺陷病的可能，如常染色体显性遗传的常见变异性免疫缺损病，其与TACI突变相关。但血浆免疫球蛋白处于正常水平说明诊断不成立。
Harris医生: 克罗恩病家族聚集性特点常见吗？
Kaplan医生：炎症性肠病家族聚集性特点并不常见。炎症性肠病有家族史的只占15%-20%。据大型基因组相关研究统计，已经确定的炎症性肠病的易感基因位点大约有160个，这些基因及其产物在个体层面中进行评价以确定它们的作用与致炎症性肠病的病理生理及表型的潜在性。
已经邀请病人及其家属参加检测全部外显子序列的研究，研究尤其是对于累及多个家族成员的家族性遗传疾病，从而更健全的评估促进疾病发生的新基因。为了回答Kinane医生的问题，全外显子组序列可显示出与潜在免疫缺陷相关的突变。
解剖性诊断
克罗恩病人发生了肺坏死性肉芽肿，特点与多血管性肉芽肿病相似。