普拉多国际会议概要：优化多粘菌素的临床应用
2015-01-06 12:56:57 来源： 作者： 评论：0 点击：
在全球范围内，耐多药革兰阴性菌感染势头正盛，而治疗选择却日益捉襟见肘。在此背景下，已有几十年历史的多粘菌素，作为最后一线治疗选择，再次进入人们的视野。然而，一直以来，安全有效的使用多粘菌素，始终存在种种认识上的不足和研究上的空白。
2013年5月，意大利普拉多举办了首届多粘菌素国际会议，对多粘菌素临床应用和未来研究方向上的关键问题进行了讨论。澳大利亚莫纳什大学的Roger L Nation教授等在Lancet Infect Dis发表综述，对这次会议讨论的关键问题进行了阐述。
引言
在这个抗生素耐药迅速增加，而新抗生素研发进程近几干涸的时代，多粘菌素类抗生素——粘菌素和多粘菌素B在治疗革兰阴性菌引起的感染中再度兴起，尤其是耐多药（MDR）的绿脓假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯氏菌。
粘菌素（多粘菌素E）和多粘菌B自20世纪50年代起就已经用于临床，但由于其可能引起肾脏毒性，很快失宠。然而近年来，作为对其他抗生素耐药细菌感染治疗的最后一线治疗，多粘菌素的应用迅速增加。
尽管目前多粘菌素的耐药率相对较低，但时代在变迁，从长远的角度考虑，确保这类古老、陌生的抗生素得到最好的应用非常重要。
作为细菌发酵的产物，粘菌素和多粘菌素B是多组分的抗生素，它们有非常相似的化学结构，区别只在肽环上的一个氨基酸之间（图1）。
多粘菌素是一些相对较大的脂肽分子，口服后吸收差。在治疗危及生命的系统性感染，包括尿路感染时，通过静脉给药，在呼吸道感染治疗时，通过雾化给药。
粘菌素的静脉和雾化产品均为多甲磺酸粘菌素盐，也就是甲磺酸粘菌素的形式（图）。甲磺酸粘菌素是一个无活性的前体药物，在体内转换为具有活性的粘菌素。而多粘菌素B的医药产品为含有其的硫酸盐，因此多粘菌素B是以活性形式给药的。
多粘菌素在上世纪50年代获批上市，并未经历现代药物所需的药物研发程序和严格监督。因此，指导其临床应用的信息相当匮乏。直至当代，多粘菌素的临床前和临床药理学研究完成，这一领域才取得实质性进步。
基于多粘菌素对严重革兰阴性菌感染日益重要，以及进来该领域取得的进步，2013年5月2日-4日，在意大利普拉多，举办了首届多粘菌素国际会议。
该会议围绕两个核心问题展开：（1）影响临床医生最优化使用多粘菌素的因素有哪些？（2）需要什么样的研究来填补当前认知的欠缺。
影响临床医生最优化使用多粘菌素的因素有哪些？
1、描述粘菌素剂量的习惯存在不同
世界范围内，存在一系列描述粘菌素剂量的术语。这给临床医生有效、安全的使用该药物造成了极大困惑。
值得注意的是，粘菌素并非直接经注射或吸入途径给药，而是以包含其前体药物甲磺酸粘菌素（图1）的产品形式存在。甲磺酸粘菌素无生物学活性，需要在体内化学分解、清除甲磺酸基，形成有抗菌活性的粘菌素。
国际上，主要存在两种惯例，均是基于体外微生物分析的基础上，描述注射或吸入甲磺酸粘菌素产品包装和相应剂量。
第一种惯例是基于国际单位数（IU），主要在欧洲、印度和少数其他地区使用。近期，这些地区一些商标的产品信息文件在IU数的基础上，引入了以mg为单位，描述每瓶含有多少甲磺酸粘菌素。
第二种惯例是基于粘菌素基活性（CBA）mg数量进行描述，主要见于世界其他使用注射粘菌素的地区，包括北美、南美、东南亚及澳洲。
理解这些惯例之间的转换非常重要。100万IU等价于约30mgCBA，也就是相当于80mg前体药物甲磺酸粘菌素。因此，一定mg数CBA相当于2.7倍该mg数的甲磺酸粘菌素（例如80/30）。
两种表达粘菌素剂量的方式（例如，多少mg CBA或多少mg甲磺酸粘菌素）可能导致药物剂量的错误，从而威胁到患者的安全。这种情形已有先例记载，给予患者超过预计剂量约2.7倍的甲磺酸粘菌素，导致急性肾衰竭及死亡。
注射包装瓶中含有的药物的量应当用mg（CBA）或IU数来表示，并与产品使用地区的习惯相一致。此外，在各自处方信息文件中，应当以mg（CBA）或IU的形式，清晰的描述产品剂量。而在产品信息中，以mg（甲磺酸粘菌素）描述剂量的方式应当终止。
监管者及药物生产商应当立即评估产品标签及产品处方信息上甲磺酸粘菌素的剂量信息，必要时对其内容进行修订。
而考虑到在传染病、抗菌药物治疗、临床药理学杂志发表粘菌素的临床研究，需要实施编辑部要求的标准，以免未来不同剂量术语引起混淆。
2、多粘菌素的药典标准
多粘菌素是包含了经发酵产生的多种混合成分的产品。例如粘菌素，其随后的化学修饰产生了前体药物甲磺酸粘菌素，在粘菌素一个和全部五个伯胺基团之间，可能出现磺甲基（图）。
图1：多粘菌素的结构（A）粘菌素A和B及多粘菌素B1和B2的结构。对多粘菌素B，D-苯丙氨酸替代D-亮氨酸，以星号标注。（B）多粘菌素甲磺酸A和B的结构。脂肪酸：6-甲基辛酸（粘菌素A和多粘菌素B1）；6-甲基庚酸（粘菌素B和多粘菌素B2）。α和γ表示肽键中各自的-NH2。Thr=苏氨酸。Dab=α、γ二氨基丁酸。
除了粘菌素自身和全磺甲基化的形式外，两种主要成分粘菌素A和粘菌素B还各自有30种可能的部分磺甲基化的衍生物（图），以及其他进入磺甲基化粘菌素组分。
因此，发酵和随后的化学修饰过程产生了非常复杂的成分。不同药物生厂商及不同批次的甲磺酸粘菌素，其产品性质上的异质性将影响其转化为粘菌素的速率。而这种异质性将可能导致药物动力学和毒性作用的不同。
在美国的药典中，没有任何对粘菌素或多粘菌素B组分限制的质量控制。而在相关的欧洲标准中，有对这两种多粘菌素成分的限制，但其对粘菌素的限制相对宽泛。上述地区对甲磺酸粘菌素的成分均没有限制。
因此，对多粘菌素B，粘菌素，尤其是甲磺酸粘菌素，不同商标之间，甚至是不同批次间其组分的差异很可能都存在。因为多粘菌素的治疗窗狭窄，因此其药典标�钾叫柙俅纹拦馈�
3、过时且形形色色的产品信息
多粘菌素产品信息中的多个重要部分需要更正和更新。基本上所有甲磺酸粘菌素注射产品的处方信息，包含了几十年前由微生物的检测得到的粘菌素药代动力学的陈旧信息。
这些检测没有对收集血样时患者真正的血浆粘菌素含量进行测定。而在孵育过程中，同样存在于血浆中的甲磺酸粘菌素继续形成粘菌素，造成检测报告中的粘菌素浓度假性升高，并不能反映体内真正抗菌活性物质粘菌素的血药浓度。
这一点尤其重要的原因在于，在过去几年，一些机构已建立了利用特殊色谱方法进行治疗药物监测（TDM）的服务。临床医生很可能无法理解，这些特殊分析得出的个体血浆粘菌素浓度，与产品信息文献中报告的假性升高的浓度间的巨大差异。
因此，产品信息文件中的药代动力学部分，应当利用基于特殊色谱方法得出的新数据加以更新，同时需要用适当的方法处理样品，最小化体外甲磺酸粘菌素向粘菌素的转换。
很多产品信息文件中的药敏试验部分同样需要修订，因为普遍上这一测试是用甲磺酸粘菌素进行的，而实际上药敏试验应当用具有活性的粘菌素进行。
此外，推荐的每日维持剂量在各个国家差异很大，尽管有很好的证据支持以负荷剂量的方式起始治疗，产品信息中却往往未包含对负荷剂量的推荐。
上述例子显示了对注射多粘菌素产品信息更新的迫切需求，以及基于现有证据对不同产品进行协调的需要。这种协调需要持有不同商标的制药公司间的投入及合作，以及来自不同区域的调节。
4、世界各地的粘菌素和多粘菌素B的可利用性
一些国家（例如南非、日本）没有注册用于人类的粘菌素或多粘菌素B的注射产品。上述部分国家的相关机构可以通过进口的方式使用这类药物，但这将影响抗生素的及时使用。到在MDR革兰阴性病原体全球传播的背景下，多粘菌素作为最后一线治疗方案，这种无药可用或使用滞后的情形并不理想。尤其对于危重患者来说，推迟启动恰当的抗生素治疗，将对其预后产生不良影响。
因此，对于尚无多粘菌素注册的地区，应当考虑至少保持一种多粘菌素的供应，以备紧急危重患者的使用。
多粘菌素注射产品在其他国家的可利用性是否理想呢？
一些国家同时有粘菌素的注射产品（例如无活性的前体药物甲磺酸粘菌素）和多粘菌素B（例如美国、巴西、新加坡），而其他一些国家（欧洲各国）仅有甲磺酸粘菌素形式的药物。
尽管粘菌素和多粘菌素B具有相似的体外抗菌活性，且均都具有肾脏毒性效应，它们在药理学上存在重要不同。
这些区别主要在于，多粘菌素B经静脉直接以其活性形式给药，而粘菌素以其前体药物甲磺酸粘菌素形式给药，其转化为活性粘菌素形式的过程是缓慢而不完全的（肾功能好时约有20%的转换率），患者间的变异很大。
这种患者间前体药物转化速率和程度上的差异，至少部分上源于不同批次间在甲磺酸粘菌素前体产品不同组分构成的差异。
近期研究提示，使用甲磺酸粘菌素作为起始治疗，即使给予负荷剂量，其血浆粘菌素浓度仍然增加缓慢，导致达到有效抗菌活性血药浓度的延迟。从启动抗生素治疗的时间与患者预后的关系出发，这种延迟可能产生不利影响。
另一个考虑是，目前批准的维持剂量是否能达到有抗菌效果的血浆粘菌素浓度。对肾功能下降的患者来说，目前批准的甲磺酸粘菌素剂量能够形成的稳态血浆粘菌素浓度约为4-9mg/L。然而，对于肌酐清除率大于80ml/min的患者，不可能达到2mg/L的稳态血浆粘菌素浓度。
多粘菌素B不是以前体形式给药，因此不存在这些问题。
此外，甲磺酸粘菌素的维持剂量需要根据肾功能进行调整，然而，即使是对于某一特定的肌酐清除率，使用某一特定剂量的甲磺酸粘菌素获得的血浆粘菌素都存在极大的患者间差异，这使得做出剂量选择十分困难。
相反地，多粘菌素B不受肾功能的影响，即使在很宽的肌酐清除率范围内，患者间血药浓度的差异都很小。
这两种多粘菌素的差异还体现在尿液中的浓度。尿液排泄只占多粘菌素B排泄的一小部分，却是甲磺酸粘菌素的主要排泄途径，其部分在泌尿道转化为粘菌素。
尽管粘菌素（以甲磺酸粘菌素形式给药）和多粘菌素B都存在潜在的肾脏毒性，但该副反应在患者的相对风险尚不清楚。然而，对大约400例患者的比较研究显示，甲磺酸粘菌素肾毒性副反应的发生率高于多粘菌素B。
因此，对比一系列临床药理学特性，对很多感染来说，尤其是泌尿道以外的感染，相较于甲磺酸粘菌素，多粘菌素B似乎是一个更好的选择。
从患者个体利益和作为一类药物保护多粘菌素的活性出发，甲磺酸粘菌素和多粘菌素B的注射产品在世界的各个地区都应可以获得和使用。
多粘菌素的不当使用
在世界一些地区，多粘菌素在临床被用于选择性消化道去污染（SDD）。据报道，这种消化道菌群的多粘菌素暴露导致了对这一最后一线抗生素耐药的迅速增加。如果需要SDD，那么应当使用其他抗生素替代多粘菌素。
直到近来，注射用多粘菌素都很少处方用于人类治疗，因此，监管机构认为兽医或因农业目的使用这类抗生素对人类医疗的实质或潜在影响甚微。
尤其在世界范围内养猪和家禽业，粘菌素曾作为一种生长促进剂，及动物疾病的治疗和预防用药。在欧洲，允许兽医处方粘菌素，它们是用于动物性食品生产应用中位列第5的抗生素。
尽管目前没有证据证实耐多粘菌素细菌从食品生产动物向人类传播的证据，欧洲药品管理局仍建议限制多粘菌素用于感染动物的治疗，限制动物的接触，并废除动物预防性用药的适应证。在世界一些其他地区，鲜有动物使用多粘菌素的数据资料。
多粘菌素用于人类医疗再次兴起的需要，以及保持其活性的需要，亟需国际上政策层面上的行动，来控制多粘菌素在动物的使用。
药敏试验和折点
国际承认的药敏试验参考方法是ISO 20776-1标准描述的微量肉汤稀释法。在该标准颁布的时候（2006），除了采用纸片扩散法获得直径相关的最小抑菌浓度（MICs）外，尚无识别多粘菌素类抗生素药敏试验的特殊方法。
随后，很多研究者发现，粘菌素和多粘菌素B可以结合到塑料和其他介质上，影响结合的因素包括塑料的天然性质及对其表面的处理。
如同其他高粘附性药物奥利万星和达巴万星一样，多粘菌素的MIC试验可以在存储液、稀释及生长介质中利用表面活性物质，例如聚山梨醇酯80。在一项代表美国临床实验室标准化研究所（CLSI）开展的研究中，测定了在有或者没有山梨醇酯80的情况下，粘菌素和多粘菌素B对两株质量控制菌株的MICs。在这两个菌株中，加入聚山梨醇酯80均能降低MICs，但总的试验变异率没有下降（未发表数据）。
使用经处理的组织培养微孔板的研究结果显示，对比未处理的微孔板，处理后的微孔板MICs大幅升高，加入聚山梨醇酯80也不会废除该效应。
因此，目前的数据未能提供支持在MIC试验中常规加入聚山梨醇酯80的有力证据。
此外，在进行进一步药敏试验和药物动力学研究之前，应当用参考方法进行恰当的标准化。参考方法的特性及多粘菌素的折点由CLSI和欧洲药敏试验委员会（EUCAST）联合审查。
在参考MIC试验获得国际认可，及利用全套微生物学、药理学、临床数据的基础上确定折点之前，应当使用EUCAST网站上发表的流行病学截断值。
常规临床实践中的药物检测
粘菌素和多粘菌素B为浓度依赖型的抗生素。此外，它们的治疗窗狭窄，肾毒性作用是限制其剂量的主要副作用。这些特点强烈支持对血药浓度进行监测，以助于对个体患者优化治疗剂量，最大化抗菌效应，最小化潜在耐药的发生及多粘菌素导致的肾毒性效应。
对甲磺酸粘菌素而言，一定的每日给药剂量及相同的肾功能，患者间稳态血浆粘菌素浓度存在极大变异，为治疗药物监测（TDM）提供了又一有力证据。
药代学和药效学研究及分析提示，肾功能的下降可能增加血浆粘菌素浓度（超过2.5mg/L）（尤其是对于基础肾功能好的患者），理想的平均血浆稳态靶浓度应该为2mg/L。
如果血浆浓度不能达到2mg/L（可能见于肾功能好的患者），或者感染病原体MIC≥1mg/L，则将予以联合治疗。
在一些国家，已开展了TDM项目，以帮助优化药物剂量。所使用的分析方法必须针对活性形式，在孵育过程中，甲磺酸粘菌素持续转化为粘菌素，因此微生物学分析并不合适。
血浆样本在转运至TDM实验室的过程中，应阻断这种体外转化。若没有采取相关措施，那么检测到的粘菌素的浓度将高于患者采血时的血药浓度，从而产生有误导性的结果。
尽管其临床获益尚未在大型研究中进行正式评估，对危重患者进行TDM辅助的个体化剂量调整已广泛用于氨基糖甙类（治疗指数低的抗生素）及几种其他类别抗生素。
鉴于上述罗列出的种种因素，TDM应尽可能的用于多粘菌素的治疗过程中去。同时，需要前瞻性的研究对其获益进行评价。
欠缺的知识和所需的研究
1、TDM和自适应反馈控制的前瞻性研究
如上所述，世界一些地区已引入TDM，以优化患者的多粘菌素剂量方案。多粘菌素治疗窗狭窄，是使用TDM的强力指征。然而，这种方法的获益应当在恰当的前瞻性研究中进行验证。整合了TDM和自适应反馈控制，以进一步重新定义个体化治疗也应当进行研究和评价。
2、作用机制、耐药和毒性反应
尽管多年菌素在抗生素中的地位日益重要，其杀灭细菌细胞的机制尚不清楚。多粘菌素与革兰阴性细菌外膜脂多糖的相互作用被认为是其抗菌作用的起始步骤，但这并起到主要的杀菌作用。此外，对耐药机制的认识正在逐步增加，但并不完全。
阐明药物的抗菌作用和耐药机制有益于患者管理，例如，指导理性的选择其他抗生素与多粘菌素联用，以增加其活性，最小化耐药的发生。
多粘菌素导致的肾毒性与线粒体形态和膜电位的改变、肾小管上皮细胞的凋亡相关。但仍有许多问题仍有待解答，包括多粘菌素的摄取及其在肾小管细胞内交通（细胞内药代动力学）的准确机制。
这类知识将有助于在临床前研究中，发现和评估可能减轻多粘菌素导致肾毒性效应的可能方法，最终转化到临床，并在患者身上进行测试。
重要的是，更加全面的认识活性、耐药和肾毒性机制，将极大的推动新一代多粘菌素抗生素的发现。这些新的制剂将具有更强的活性，包括对目前多粘菌素耐药的毒株，或者更低的肾脏毒性作用，或两者兼备。因此，相比于粘菌素和多粘菌素B，他们将具有更好的安全性。
3、特殊患者的药代动力学研究
粘菌素和多粘菌素B药代动力学里程碑式的研究已经发表，为其剂量方案提供了科学依据。而研究中尚未涉及人群的多粘菌素药物剂量信息还有待揭示。
例如，在粘菌素和多粘菌素B的药代动力学研究中很少涉及肥胖人群。类似的，虽然有些研究正在进行中，目前关于指导儿科用药的信息还很少。
4、多粘菌素B的大样本临床研究
因粘菌素在全球有着更广泛的应用，大多数临床研究都关注在剂量优化上。而目前，亟需多粘菌素B的更大规模药代动力学、药效学和临床研究。因为这两种多粘菌素存在交叉耐药，两种药物都应以最优化的剂量使用，以最大化抗菌效应，而最小化肾毒性效应及耐药的出现。
粘菌素与多粘菌素B的比较
对危重患者的研究显示，患者因素影响粘菌素的体内分布（以甲磺酸粘菌素给药），与多粘菌素B存在不同。
如前所述，尽管两种粘菌素具有相似的体外抗菌活性，但其在体内的行为具有本质的差异，这将影响到它们对不同类型感染的临床获益。
对于依赖迅速达到可靠活性抗菌血药浓度的感染，多粘菌素B似乎是更好的选择，而对于尿路感染，甲磺酸粘菌素（粘菌素）更适合。
尽管很有必要，但目前还没有前瞻性的头对头的研究对粘菌素与多粘菌素B进行比较。在患者入选标准上，应当考虑到感染源，研究终点应关注有效性和毒性终点。这类研究应当在有甲磺酸粘菌素、多粘菌素B注射制剂的国家开展。
联合用药与单药治疗相比较
对一些患者，以目前批准的剂量可能无法达到足够的多粘菌素血药浓度。因此，单用一种多粘菌素治疗的有效性并不可靠，尤其是由MICs接近当前折点的病原体引起的感染。
尽管很多（大部分为经验性）临床前和临床研究探究了多粘菌素的联合用药，但多粘菌素与第二种抗生素联用杀菌和降低耐药的准确机制尚不清楚。这方面进一步临床前研究应当使用分子学方法、基因组学及转录组学，来检测细菌对不同组合方案的的反应。
这类研究可以在良好控制条件下的体外感染模型实验中进行，以确定可增强抗菌活性的组合方案，以及与最佳抑制耐药相关的分子特征。此后，最有希望的方案便可转化为临床，在患者身上加以评估了。
多粘菌素的联合用药已经验性用于临床，但其有效性难以判断，原因包括缺乏恰当的对照、回顾性研究的特点以及样本量小。
在一项多中心随机对照研究中（210例患者），对粘菌素加利福平与单用粘菌素治疗MDR-A鲍曼不动杆菌引起的感染（主要是呼吸机相关肺炎）进行比较。结果显示，联合用药组细菌根除率显著高于单药组，但30天死亡率并未下降。
在该研究中，并未给予患者甲磺酸粘菌素的负荷剂量，且最大每日维持剂量相对较低（600万IU相当于180mg粘菌素）。此外，两组中约超过三分之二的患者都接受了除研究药物以外的抗生素治疗，超过70%的单药组患者接受了其他抗生素（16%为米诺配能）。
今后比较单药与联合治疗的研究中，应限制与其他在体外有协同效应的研究药物以外抗生素的使用。
以多粘菌素为基础的联合用药与单药治疗的对比，需要良好设计、随机对照临床试验（RCTs）来更好的阐释。为了增加发现对临床有益联合用药方案的可能性，这类研究应当使用多粘菌素和其他抗生素合适的剂量，因为任何抗生素未达到最适宜血药浓度，都可能掩盖掉一种本来有益的组合。
两个大型RCTs研究（一在欧洲，一个美国[NCT01732550]和[NCT01597973]）正在进行中，旨在对粘菌素联合碳氢酶烯类联合与单药治疗进行比较。
多粘菌素雾化剂
临床研究提示直接将多粘菌素输入肺部治疗肺炎可能有益。一项临床研究显示，与静脉注射相比较，雾化吸入甲磺酸粘菌素，痰中粘菌素浓度高于血浆。临床前研究的结果提示，甲磺酸粘菌素通过呼吸道给药，肺上皮细胞内液的浓度远高于血浆浓度。
将多粘菌素靶向输送到气道将最大化其在肺液中的浓度，而最小化血浆浓度，预计这将非常有优势。雾化多粘菌素单用还是与其静脉制剂联合用药需要在恰当的前瞻性研究里进一步论证。此外，还应仔细的选择雾化剂类型，以最有效的形式将药物输送到肺部。
肾毒性作用的改善和管理
肾脏毒性是多粘菌素主要的剂量依赖性毒副作用。未来的研究需要指向改善这些肾毒性的方法，以拓宽多粘菌素的治疗窗。
对于在接受多粘菌素治疗时出现肾毒性的患者，需要对其进行管理，但要认识到，对甲磺酸粘菌素和多粘菌素B的管理存在不同。
一方面，肾功能下降时，减少每日甲磺酸粘菌素的剂量，可保持有效、稳态的粘菌素血浆浓度。而另一方面，对这类患者，减少多粘菌素B的每日剂量将带来稳态血浆浓度的下降，从而影响抗菌活性。
感染控制和抗生素管理项目
多粘菌素作为最后一线抗菌药物，迫切需要有效的感染控制和抗生素管理项目，以预防多粘菌素耐药微生物的传播。通过积极监视和快速诊断预防耐多粘菌素微生物的适宜策略需要进一步研究，同时，管理策略需要在患者个体、医疗机构和公共健康等不同水平开展。
总结
本文阐述了继续使用多粘菌素需要关注的关键领域，旨在帮助有效、安全的使用这些重要的抗生素。粘菌素和多粘菌素B存在交叉耐药，因此应当优化使用，将二者作为一类药物延长其有效生命。
一些关键的领域需要数个部门积极的合作，例如监管者、药企、杂志编辑、临床医生和研究者。涉及的领域包括临床前、转化和临床研究，这些将填补我们如何最好的使用现有多粘菌素认识上的一些空白。
在治疗选择越来越少，而革兰阴性超级细菌快速发展的背景下，我们应当追求所有可能的方法，来增加最后一线多粘菌素的有效性，而最小化对其耐药的发生。期待所有领域都能够取得进展。
应用多粘菌素最需要注意的事项
1、影响安全和有效使用多粘菌素的不利因素：
描述粘菌素剂量存在多个惯例和标准；
缺乏多粘菌素的药典标准；
产品信息过时且形形色色；
在世界一些地区尚无粘菌素和多粘菌素B可使用；
多粘菌素的不当使用；
药敏测试和折点的不确定；
在日常临床实践中，缺乏对治疗药物的监测。
2、欠缺的知识及所需要的研究：
使用治疗药物监测和适应性反馈调节的前瞻性研究；
抗菌机制、耐药和毒性的研究；
特殊患者群体的药代动力学研究；
多粘菌素B的大样本临床研究；
粘菌素与多粘菌素B的比较；
联合用药与单药治疗比较；
多粘菌素雾化用药；
改善和管理肾脏毒性；
感染控制和抗生素管理项目。
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