孕期流感 你敢不敢用药
2014-12-22 13:58:46   来源：   作者：  评论：0 点击：

众所周知，与一般成年人群相比，患流感的孕妇发生不良妊娠结局的风险(高发病率、住院率、死亡率)增加。风险增加包括季节性暴发以及偶尔的大流行。2009年H1N1流感大流行已经证明孕妇比一般人群的临床预后差。这篇文献也表明，随着妊娠进展，流感在孕期的风险也随之增加，在孕中晚期末达到高峰，一直持续到产后早期。与妊娠相关的免疫抑制、解剖学（即腹部大小相对于胸腔呼吸动力学及其影响）和生理学（即呼吸和心血管）变化也会使风险升高。
越来越多的证据表明孕期流感（特别是流感病毒性肺炎）同样可以使妊娠结局恶化。许多调查表明孕期患有流感的女性早产率更高。鉴于这些孕期流感并发症，预防感染至关重要。孕期预防流感的主要策略是接种季节性灭活疫苗。这种方式被推荐给所有孕妇（无禁忌症）。
最近的评估表明，尽管明确建议所有孕妇都应接种流感疫苗，但是目前仅有45%-50%的孕妇会接种疫苗。这是在大流行前接种水平上的重大改进，但是仍然远低于Health People 2020年的目标值（到达80%）。共同努力改善疫苗接种率势在必行。
考虑到孕期流感风险增加、疫苗吸收效果不佳以及疫苗持续功效约为60%-70%，产科用于预防和治疗的抗病毒药物需要慎重考量。目前，有两个用于治疗流感的抗病毒药物可供使用——老式烷胺类药物（金刚烷胺和金刚烷乙胺）和新式神经氨酸酶抑制剂药物（奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦）。
自2009年以来，出于抗病毒抵抗的担忧，金刚烷药物不再被推荐使用。目前用于预防和治疗流感最常见的抗病毒药物是奥司他韦（达菲）。近期，美国匹兹堡大学医学中心Beigi RH等对奥司他韦在孕期流感中的使用进行总结，并将研究成果发表在Semin Perinatol杂志上。
所有神经氨酸酶抑制剂药物作为流感病毒神经氨酸酶（NA）竞争性抑制剂发挥其临床效用。唾液酸存在于宿主细胞表面受体，阻止这种酶可以防止从被感染的宿主细胞获得新的病毒感染，从而限制和/或阻止病毒传播。奥司他韦能预防流感病毒在人与人之间传播，每日一次可明显降低70%-90%的感染率。预防流感的推荐口服剂量为75 mg，每日1次，至少7天。
一旦女性出现发热、喉咙疼痛、咳嗽、不适、疲劳、衰弱、呼吸急促等流感样症状，抗病毒治疗必须成为重要考虑因素。一旦出现症状，患者应尽快开始治疗，最佳时期为开始发病的48小时内。尽管总体数据量相对有限，但是奥司他韦作为抗病毒药物在孕期已被广泛使用。安全数据及临床经验为孕期这种药物的使用提供了证据。
更重要的是，奥司他韦可以减少流感人群流感持续的时间和加速患者的恢复，这点在大型综述系统中已被证实。此外，系统回顾数据还表明奥司他韦还可降低流感患者严重疾病和住院治疗的发生率。
除了一般人群中的系统性回顾数据之外，在2009年H1N1大流行中，奥司他韦的临床使用观察数据也支持这些发现的有效性和早期使用该药在减少严重疾病方面的作用。严重疾病的发生率随着患者从发现症状到开始治疗间隔时间的增加而增加。Creanga等证明，在美国如果孕妇患者在出现症状48小时内开始治疗，那么患严重疾病的几率只有3%，如果在出现症状5天后才开始治疗，那么患严重疾病的几率增长到44%。
同样的，2009年美国开展的一项独立调查（788名患有H1N1的孕妇）显示出现症状后进入ICU治疗超过4天的女性（与48小时内的相比）的相对危险度显著升高。观察性研究的临床经验也证实了这些发现。
怀孕期间优化使用奥司他韦的关键在于完全理解药物的药物动力学（PK）和药效动力学（PD）。怀孕期间的重要药理学变化已经被指出。除了治疗效能可能存在的药代动力学变化，也必须考虑到抗菌药物带来的治疗水平药物的耐药性问题。
奥司他韦基础药理学
磷酸奥司他韦（OP）是一种吸收良好的口服药物。它在肝羧酸酯酶作用下发生重要变化，变成单一活性代谢物奥司他韦羧酸盐(OC)(图1)。不到5%的药物以前体形式存在，从尿液中排出。

图1 OP结构和OC结构
口服后活性代谢物的绝对生物利用度约为80%。OC的药物动力学（PK）似乎在许多剂量线性范围内。血浆浓度在2-4小时后达到峰值。系统性分布后，奥司他韦羧酸盐由肾脏完全排出，半衰期为6-10小时。OC与很少的药物存在药物相互作用（表1）。
表1 在孕妇和非孕妇之间，磷酸奥司他韦（OP）和奥司他韦羧酸盐（OC）的药物动力学特性。

考虑到怀孕对胃肠道、肝、肾系统的影响，奥司他韦药物动力学的改变提示推荐剂量也随之改变。此外，还要了解奥司他韦通过胎盘是否可能在药代动力学、母体、胎儿 和新生儿方面产生相关影响。值得注意的是，虽然一个多世纪以来，怀孕期间流感风险增加众所周知，但是有关孕妇的奥司他韦药物动力学的研究不超过15篇（主要是健康的白人志愿者）。
流感住院患者的药物动力学和临床效果的关系尚未被界定，有关将奥司他韦羧酸盐的药物动力学和药效动力学（PD）终点事件联系在一起的研究更是十分有限。鉴于在某些人群（包括孕妇）中流感的严重程度、始终存在且可能存在严重的抗病毒药物抵抗、渴望得到适当治疗的特定病人，这些关系变得十分重要。McSharry等建议使用体外模型系统模拟这些关系，他们建议AUC变量：IC50可以提供一个有用的疗效终点，以便使PD和PK近似和相关性更好。这个依据临床疗效的计划变量的稳健性仍有待阐明。
妊娠期奥司他韦药理学
正如前面所述，奥司他韦药物动力学评估是否会对怀孕产生影响的相关数据十分有限。研究人员通过一项“机会主义”的研究设计，登记已经使用奥司他韦治疗的孕妇来确定和/或疑似流感病毒感染。本研究对孕妇已经接受这种药物的事实进行调查，是一种十分有效的方法。然而，由于已经存在的剂量方案与控制不同剂量方案的能力有限，这种设计确实带来一些挑战。
Greer等研究孕妇奥司他韦药物动力学的主要目的是为了比较三个孕期药物代谢的不同。这个研究共登记了30名女性，都采用常规的成人推荐治疗剂量，75 mg/d，每天两次（bid）或者预防性剂量，75 mg，每日一次。所有血液抽样都在给药第一天前后。研究人员没有发现3个孕期前体药物的药物动力学参数（Cmax、达峰时间、AUC0-12）有显著差异。
他们发现与其他孕期相比，孕早期药物半衰期大幅度延长（2h vs 4h）。同样的，在研究活性代谢物OC时，孕期药物动力学十分相似，仅仅Cmax发现显著不同（孕晚期增高）。作者指出，这些小波动值都在药物（临床上用于对抗流感流行毒株有效性）的评估范围内。因此，奥司他韦的药物动力学在三个孕期没有明显不同。
与此相反，Beigi等在同一研究中对孕妇和非孕妇进行研究，总共登记了16个已经进行治疗的孕妇和23个未妊娠女性（没有治疗，因研究目的服用奥司他韦），试图通过同一试验中提供对比数据。怀孕组中3名女性处于孕早期，9名处于孕中期，4名处于孕晚期。16名孕妇中，14名（88%）患者服用奥司他韦，2名接受75 mg，每天一次的预防剂量。尽管怀孕组接受剂量不同，两个组别中的所有女性在服用奥司他韦治疗后至少48小时进行药物动力学密集采样。
该调查使用剂量调整药代动力学分析控制这些剂量的差异。与非孕妇相比，孕期生理变化导致活性代谢物OC降低约30%。这可能与孕期肾脏清除率加强导致口服药物清除率的增加相符。作者还指出，在这项研究中奥司他韦肾脏排泄超过肾小球滤过率。其他研究已经证实肾小管分泌需要有机阴离子转运体（OAT-1） 的帮助，这可能是怀孕时产生转运体上调导致的。
而这项研究中精确的药效动力学影响尚不清楚，这些数据表明改变孕妇用药剂量似乎是很有必要的。研究人员明确建议有关孕妇特殊剂量用药指导不能基于这些小样本数据。现在正在进行的以及未来的调查研究会尽力提供更多的数据，使孕期推荐用药剂量得到更加精确的评估。
另一个必须要注意的是奥司他韦及其活性代谢物奥司他韦羧酸盐（OC）可以穿过胎盘，在胎儿中检测到。许多研究者使用离体胎盘转运模型提出这个重要问题。此外，最近一个临床报告也提出了这个问题。尽管使用不同的方法，所有离体胎盘转运模型研究均表明OC可以穿过胎盘，在胎儿体内可以检测到。然而，其浓度显著低于母体浓度。通过这些模型得到的结论还有待临床验证。
Meijer等报道了2009年感染H1N1的孕妇接受剖腹产手术时取其脐带血，发现活性药物在胎儿脐带血和母体的水平比离体模型高。然而，绝对值却低于母体水平的4倍，其临床意义值得怀疑。基于这一发现，研究人员认为由于药物暴露的未知影响，奥司他韦只能用于治疗重症孕妇。但是鉴于孕妇明确受益于治疗，以及缺乏证据表明胎儿/新生儿会因为这个治疗受到伤害，作者不同意这一观点，觉得这有可能误导临床医生。虽然这些胎盘转运数据放在一起似乎很有趣，但是临床计算有很多未知的变数。
当前临床指导建议所有暴露于流感或者有早期流感症状的孕妇使用奥司他韦治疗。显然，也需要进一步调查来明确描述使用奥司他韦治疗流感孕妇的药物动力学和药效动力学。未来有关孕期奥司他韦药PK和PD的建议如下：额外的PK分析包括相匹配的非孕妇对照组；PD终点和事件对怀孕影响的描述；暴露和结局分析；孕期病毒抵抗力对PK和PD改变的影响；注意母体PK和PD改变对新生儿结局的影响。
结论
奥司他韦是一种十分重要的药物。随着孕期流感风险的增加，奥司他韦可以大大降低这些风险。描述妊娠期药物PK是的早期药理学研究被用于推测有临床影响的一些发现。这些发现十分有趣，正在进行的或将来进行的研究会完善我们对PK和PD的理解，使我们能够获知更多抗病毒疗法的临床应用。