单纯疱疹性脑炎或与TLR3缺陷相关
2014-12-14 00:19:06 来源: 作者: 评论:0 点击:
TLR3在人类中是一类高度保守的Toll样受体(Toll-like receptor,TLRs),多数病毒(包括单纯疱疹病毒1,HSV-1)感染时可在细胞内复制产生双链RNA(dsRNA),而TLR3可识别dsRNA。人TLR3缺陷最明显的临床表现为儿童单纯疱疹性脑炎(herpes simplex encephalitis,HSE)。儿童HSE是罕见、可危及生命的HSV-1原发感染并发症,但其病理机制尚不明晰。
此前,来自美国Rockefeller University的研究表明,一些患儿的HSE可能为TLR3通路基因(TLR3、UNC93B1、TRIF、 TRAF3和TBK1)的杂合或同合突变,导致中枢神经系统内针对HSV-1固有免疫的损害。近期,该研究组检测了120名 HSE患者TLR3的外显子序列,发现了TLR3等位基因的新突变,结果发表在Neurology上。
新突变为5个等位基因(M374T、D592N、G743D+R811I、L360P和R867Q)杂合子(图),提示等位基因的高度异质性。其中,3个因显性失活或单倍剂量不足而表现出常染色显性部分缺陷,2个为常染色体隐性完全性或部分缺陷。
HSE晚期复发十分罕见,机制未明。本研究发现存在上述突变的患者中,66%( 4/6名)至少有一次HSE晚期复发,间隔为2 -26年;而这一比率在整个队列中只有10%(10/120名)。因此,HSE复发可能更常见于TLR3免疫缺陷的患者,需进行大规模人群研究的验证。相关机制可能为TLR3免疫缺陷导致脑内对病毒的控制不足,病毒因潜伏期缩短导致HSE复发。
研究进一步在P2.1细胞系中探讨了这5种TLR3新突变的功能性意义,发现这些突变导致TLR3缺陷的机制各异。其中,M374T和D592N突变的TLR3蛋白功能正常;而G743D+R811I、L360P和R867Q突变可导致功能受损,分别为TLR3蛋白蛋白低表达、蛋白不能分裂及亚效等位基因。
图(A)TLR3等位基因新突变。(B)TLR3基因已知突变(蓝色)和本次发现的新突变(红色)所在位置,外显子以罗马字母编码。leader sequence(L):前导序列;leucine-rich repeats(LRR):富含亮氨酸重复序列;transmembrane domain(TM):跨膜结构域; linker region(LR):连接区。
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