丙肝治疗胜利在望 肝病药研下一站将去何方？
2014-11-21 18:51:33   来源：   作者：  评论：0 点击：

丙型肝炎的药物研发已近成功，制药巨头们即将争夺的肝炎领域的下一块蛋糕在哪里，久攻不下的乙型肝炎，还是在药物治疗方面几乎空白的脂肪性肝病？
Medscpe近日在“Reuters Health Information”栏目刊文，就肝病领域接下来药物研发的方向进行了不同角度的剖析，现将主要内容编译如下：
随着新药物有望在未来几年治愈百万丙型肝炎患者，包括Gilead科学公司在内的制药商将注意力转向其他肝病领域，这一新的潜在市场或能复制在高峰期创造年销售额300多亿美元的他汀类药物的神话。
一些公司致力于乙型肝炎和脂肪肝的治疗。乙肝在当下仅能控制，无法根治，而脂肪肝是由过度肥胖引起，据美国肝病基金会（ALF）称，若不加以治疗，到2030年，超半数美国人将受到脂肪肝的困扰。
还有一些药物着眼于进展期肝纤维化及肝硬化，几乎所有的肝病不加以有效治疗，都会进展至肝纤维化甚至肝硬化。
业界分析人士称，上述任一种药物一旦获批，将达到年销售额100亿美元。
当中大部分治疗现正处于Ⅰ期或‖期临床研究阶段，更有价值的中期研究数据有望在明年获得。
去年年底获批率先上市其丙肝治疗药物Sovaldi的Gilead公司，其每季度30亿美金的销售额，是使之成为新一轮肝病治疗浪潮领跑者的有力筹码。
印第安纳波利斯的印第安纳大学医院胃肠与肝病科主任Naga Chalasani博士说：“Gilead的项目是鼓舞人心的！”他正在参加Gilead和其他公司一些很有希望的药物的临床试验。
制药商正在致力于脂肪性肝病，NASH，或非酒精性脂肪型肝炎药物的研发。若不加以治疗，NASH可进展至肝硬化，甚至肝癌。
ALF预计非酒精性脂肪性肝病，包括NASH，影响全美高达30%的人口。致病原因可能包括不良的饮食习惯及酒精滥用，或与糖尿病同时存在。
圣路易斯华盛顿大学医学院肝病项目主任Mauricio Lisker-Melman博士说：“遇到脂肪肝的患者，我们束手无策，只能告诉患者他们需要减重”。
在这一领域，Intercept Pharmaceuticals公司吸引了更多的关注。其刚刚发布的一项临床研究的中期数据显示，其开发的药物奥贝胆酸（obeticholic acid）可减少轻症患者NASH的进展，并改善肝脏疤痕。Intercept总裁Mark Pruzanski称，“迄今为止，没有任何一种其他药物证实对脂肪肝具有抗纤维化作用，在这一方面，我相信我们走在最前面。”
Intercept计划开始一项Ⅲ期临床试验，在明年至少纳入1000例更严重的患者。
纽约西奈山医院治疗性研究负责人Scott Friedman博士称，这些公司多首先在肝损伤较轻的患者身上进行试验，他在这个领域几乎曾与所有的公司共事过。
Friedman说，“Gilead似乎是一种跳跃式前进的策略，它着眼于更严重的损伤，例如其研发的simtuzumab直接靶向纤维化的疤痕，而非炎症或其他疾病的驱动因素。逆转肝纤维化、改善肝功能是脂肪肝治疗领域的终极目标，能攻克它将是一件壮举”。
专家称，Gilead面临着几家正在开发非常有希望药物的小公司的竞争，包括Intercept、法国的Genfit，以色列的Galmed、Galectin Therapeutics、 Conatus Pharmaceuticals和Raptor Pharmaceuticals。
Gilead的抗体simtuzumab阻断了一种称作LOXL2的酶，这种酶直接参与胶原的交联，形成肝硬化的组织疤痕。这些胶原形成可由很多原因导致，包括酒精和药物滥用，其杂乱无序的交联破坏了肝脏正常的结构和功能。
一个为期2年的‖期临床研究的中期研究结果（1年数据）将于明年揭晓，Gilead期待其能够明确指向该药是否有效。
Gilead的肝病临床研究领导者Mani Subramanian说：“我们有一个非常活跃的研究项目，我们关注每一件事：代谢事件、炎症和纤维化”。他承认制药商试图着眼于更晚期的肝脏疾病所面对的挑战。他说：“那就是试图逆转纤维化药物的坟墓”。
玩的就是心跳
印第安纳大学的Chalasani预计可能有20种来自不同制药公司的药物都是很有希望的。
但是，在这些药物上押注需要强大的心理承受能力。Intercept在宣布其试验药物将符合预期结果时，其股票在几天内从72美元飙升至400美元。与之形成鲜明对比的是，Galectin使用不同方法的NASH药物在Ⅰ期临床研究中受创后，其价值在七月缩水了三分之二。
Conatus首先在急性肝衰竭的患者中测试了其实验性药物emricasan，急性肝衰竭28天死亡率可高达50%。总裁Steven Mento称，研究的目的是挽救这些患者的生命，防止灾难性的器官衰竭发生。该公司计划后撤自己的脚步，在不那么严重的患者身上进行试验。该药物靶向的是被认为急性肝衰竭驱动因素的炎症和大量细胞死亡。
曼哈希特北岸大学医院的肝病科主任David Bernstein称Conatus的药物是令人振奋的，其开始的研究也是合理的尝试。
Bernstein有望在未来参与emricasan的临床研究，他说：“目前负面的顾虑非常有限，因为无论如何也没有别的选择。如果能够逆转肝硬化，那确将在世界范围内对肝脏疾病产生深远影响。”
Conatus公司的Mentor说：“能够成功逆转肝硬化的药物，将可媲美他汀类药物”，例如辉瑞的立普妥，仅这一个药物在其高峰可达到年销售额130亿美金。
另一方面，Raptor制药正在研发用于儿童NASH的药物，随着肥胖这一代人的成长，儿童NASH也日益成为肝病专家越来越担心的问题，这些人可能在正值壮年时就需要进行肝移植。
Raptor正在试验一种已经获批用于儿童一种极罕见肾脏病治疗的药物。Raptor主席和指定首席执行官Julie Anne Smith称，安全性方面，该药物已有完整的数据。目前迫切需要的是有望在明年上半年获得的一年中期结果，届时将有169名经活检确认的NASH患儿的数据揭晓。
各个公司正在等待美国食品药品管理局提出其将批准哪一种NASH药物。Gilead的Subramanian说：“FDA也正在纠结于哪种药物将真正为患者带来有意义的改善。”
至少与避免肝移植相比较，减少脂肪堆积或适度改善纤维化将是比较简单和容易实现的目标。
FDA在一份声明中称，其正致力于寻找NASH及其相关肝病有临床意义的终点，以指导药物的研发。
来自FDA的不确定性同样为研究者带来了风险，并导致一些分析人士关注到其他肝病治疗领域去。加拿大皇家银行资本市场分析师Michael Yee倾向于研究HBV的公司，例如Arrowhead Research Corp、加拿大的Tekmira Pharmaceuticals、Gilead、与GlaxoSmithKline合作的 Isis Pharmaceuticals，以及一家不能被忽视的私人公司OnCore Biopharma，其由Pharmasset的前高管创办，包括GileadSobaldi的研发者。
考虑到治愈乙型肝炎并不那么容易，临床研究应模仿丙型肝炎，用数月一次简单血液检测给出清晰的结果，而非以年计。