危重埃博拉并发革兰阴性菌败血症一例
2014-11-16 19:25:02   来源：   作者：  评论：0 点击：

根据世界卫生组织透露，此次西非埃博拉疫情的实际死亡率可能高达70%。除了病毒本身的因素，并发症也是导致死亡不容忽视的原因。
近日，德国汉堡成功救治了一名在西非感染的危重埃博拉患者，该患者在病程中先后出现脓毒血症、呼吸衰竭及脑病，但最终在及时有效的治疗下得以康复。该病例报道于2014年10月在NEJM上在线发表，现将全文编译如下：
自2013年12月以来，以几内亚、塞拉利昂、利比里亚为中心，扎伊尔埃博拉病毒（EBOV）以前所未有的规模在西非爆发。当前的流行已导致当地的公共卫生紧急事件，健康工作者的高感染率更是为疫情的恶化雪上加霜，更何况健康工作者中有相当数量的死亡病例。
一些国际健康工作者已被撤离到位于欧洲和美国的专科治疗中心。本文中转移到本隔离中心的患者是WHO在塞拉利昂工作的流行病学专家，应WHO的要求空运至此。本隔离单元为高度传染性疾病治疗单元（UTHCI），感染控制等级等同于生物安全4级实验室。
病史及入院情况
患者男，36岁，起病第1天（2014年8月18日）出现精神不振、头痛、肌肉及关节痛。第2天，患者出现发热，予经验性抗疟治疗。第2天至第6天，患者均接受了头孢他啶的治疗。
第6天，患者RT-PCR检测EBOV阳性。第7天出现恶心、呕吐、腹痛及非血性腹泻，被收入塞拉利昂的一个治疗中心。第8天给与了环丙沙星和甲硝哒唑治疗，并启动静脉液体支持治疗。直至第10天，患者被转移到汉堡市。
依据病史，患者最可能经与一位同事的接触感染，这位同事曾出现埃博拉症状，并在患者出现症状前10天死亡。直至这名同事死亡的前三天，患者都与其在同一件办公室开会，并共享休息室的设施。
在收入本院后，患者临床情况稳定，虽有发热（38.4℃），但其他重要的生命体征并无异常。在呼吸空气时氧饱和度为97%，血压110/80mmHg，心率87次/分。神志清楚，警觉性好，定向力完整。体格检查提示脱水，弥漫性腹部压痛，无皮疹。
值得注意的既往史有无症状慢性乙型肝炎病毒感染（经PCR检测，病毒DNA水平为11000IU/mL，无肝损伤证据）。
实验室检查与脱水及血液浓缩一致，血红蛋白为18.0g/dL，肌酐水平为1.8mg/dL（170μmol/L）（正常范围，≤1.1mg/dL[100μmol/L]），并有轻度的低钾血症（血清钾3.4mmol/L，正常范围3.5-5.0）。
此外异常的实验室检查还有血小板计数103×10^3/mm3（正常范围150-450），门冬氨酸氨基转移酶1054U/L（正常范围<50），及D-二聚体33mg/L（正常范围0.1-0,4）（表1）。
表1 病程中的生命体征与同期支持、液体量及实验室检查*
*自患者到达德国汉堡市，至患者转入传染病病房前的数据。AST：门冬氨酸转移酶；CRP：C-反应蛋白；ND：未查。?在第15天插入导尿管前，通过鼓膜监测体温。通过持续监控获得最大呼吸频率、最小氧饱和度（通过脉氧监测）及最大心率。吸入氧浓度并未计算，但患者经由鼻导管吸氧。无创通气时间是指24h内通过Dr?ger进行无创通气的小时数。
?静脉液体包括5%的葡萄糖溶液、苹果酸电解质注射液（Sterofundin ISO，B.Braun Medical Supplies)及静脉营养。§口服液体包括水、茶、肠内营养（低纤维标准配方，1kcal/ml）。?第16天置入粪便收集器。‖第16天置入鼻饲管。**将肌酐值乘以88.4，可换算为mmol/L。
疟疾和登革热检验均为阴性，腹部超声检查提示下腔静脉完全塌陷，肠麻痹伴小肠、大肠肠壁水肿，肠管扩张。除了肠系膜淋巴结肿大外其余器官正常。
临床经过与治疗
1、对症治疗
由于无法服用口服药，入院后立即予静脉药物治疗恶心、呕吐及发热。
2、液体及营养管理
以重建和保持容量及电解质平衡为主要目的，首先给予了最大程度的支持治疗。在转移至汉堡市的前三天（第10-12天），患者腹泻量超过8000ml/24h（表1），考虑出现低血容量性休克风险极大。
恶心及呕吐给口服补液带来困难，而维持循环稳定需要高达10L/天、第一周净液体正平衡达30L的液体。再水化是在临床监测和反复超声监测下腔静脉的情况下进行的。
持续低钾血症需要连续静脉补钾（8-10mmol KCl/h）。为了满足扩容和补充电解质的需要，第15天为患者留置了中心静脉导管。
由于麻痹性肠梗阻及高度胃潴留伴严重呃逆，患者不能耐受肠内营养。使用红霉素及新斯的明亦不能有效刺激肠蠕动，因此在11天起启用了肠外营养，包括以谷氨酰胺（0.3g/kg/d）保护粘膜。待患者情况趋于稳定后，自17天起，给与低纤维标准配方的肠内营养。
3、临床经过和并发症管理
患者在第10天至12天病情稳定。第13天起停止了呕吐，15天起大量腹泻（>1000ml）开始缓解。血红蛋白和肌酐水平在第12天回到正常范围，AST也逐渐下降（表1）。
然而，第13天，患者开始出现高热（40.0℃）、低氧血症、心动过速、气促、和腹痛。实验室检查提示白细胞增多（14.1×103/mm3），以中性粒细胞为主（87%），伴随C-反应蛋白升高（43mg/L）。
这些发现提示出现继发性腹膜炎及脓毒血症，考虑与黏膜完整性丧失、细菌移位有关。
因此，第13天予以头孢曲松抗感染治疗。在第14天晚上，因患者病情持续恶化，白细胞计数升高至26.9×103/mm3，将抗生素更换为美罗培南联合万古霉素。
第12天获得的血液标本在UTHCI行血培养显示革兰阴性细菌生长，对氨苄西林、环丙沙星、第三代头孢菌素耐药，但对美罗培南敏感。在UTHCI的条件下，无法进一步对感染微生物进行鉴别。
图1展示了脓毒血症发生的时间轴，从中可以看到，当EBOV RNA载量已经开始下降的时候，出现了新的严重系统性症状。
图1：血浆病毒RNA载量、败血症及抗病毒治疗的时间轴。图示血浆中病毒拷贝数的下降（红色）及白细胞增多（灰色）的发生和发展经过。C-反应蛋白水平（mg/L）的最大值用蓝色数字标注在对应的天数上方。第12天上方的箭头代表获得血培养。灰色横条代表抗生素治疗。灰色短划线代表着白细胞计数正常范围上限。红色短划线代表RT-PCR检测血浆病毒RNA的下限。
患者的治疗经过因出现少量胸腔和心包渗出、腹膜炎及增加的小肠水肿变得复杂，而这些可能与EBOV的上皮细胞毒性、严格的容量管理导致的血清白蛋白下降等相关。
在第15天，上述状况导致了器官灌流不足，伴随低血糖和乳酸酸中毒，予增加补液、碳酸氢钠及40%的葡萄糖溶液进行治疗。
第18天，患者出现了肺不张、容量过载、及由急性呼吸衰竭导致的表现为精神状态改变的脑病。而因血小板减少导致鼻出血造成的误吸使呼吸状况变得更加复杂，于是启用了无创通气辅助呼吸。
经过8天的间歇性无创通气，患者开始逐渐恢复，其实验室检查也开始趋于正常。然而，患者始终存在心动过速（心率120-150次/分），高血压（>150、80-180/100mmHg），而心电图机超声心动图无特殊发现。美托洛尔及可乐定对其心动过速及高血压无效，但到第35天时，心率和血压在没有任何干预的情况下自行恢复。
在长达6天的时间里（第14天-19天）患者患有严重的脑病，随后警觉性才缓慢恢复。然而随后即出现暂时性谵妄伴幻觉（第20-25天），且氟哌啶醇对其无效，所幸在出院前得到自发缓解。
4、EBOV RNA载量及血清学发现
在转运患者之前，起病第6-7天，经当地治疗中心RT-PCR检测，其血液EBOV RNA阳性。在到达汉堡市那天起，对患者血液的EBOV RNA进行了每日检测（RealStar Filovirus Screen RT-PCR Kit 1.0，Altona Diagnostics）。利用EBOV感染的Vero E6细胞作为抗原，通过免疫荧光分析确定EBOV特异性IgG和IgM抗体。
患者的EBOV RNA载量自第10天开始下降，并在第17天起为阴性。抗EBOV抗体滴度平稳升高，IgM抗体的最高滴度为1:2560，而IgG抗体超过了1:320000（图2）。
图2：血浆、汗液、尿液的病毒RNA载量及血浆抗体滴度。图示中左侧y轴展示了病毒RNA载量（实线），由于单次检测数值波动很大，尿液和汗液的病毒RNA水平用每3天的平均变化表示。图片右侧的y轴表示抗体滴度（虚线）。水平虚线意味着病毒载量低于RT-PCR方法的检测下限。
当血浆EBOV RNA在第17天转阴后，还对其痰液、唾液、结膜拭子、粪便、尿液及汗液（腋窝、前额及腹股沟处）用实时定量RT-PCR方法进行监测。唾液、痰液、结膜拭子、及粪便在检测的第一天（第18天）即为阴性。然而尿液样品始终呈EBOV RNA阳性，直到第30天转阴，而汗液中RNA阳性持续至整个观察期，直至第40天。
此外，为了在细胞培养中检测这些样品的传染性，Vero E6细胞与血浆、汗液、尿液（150μl/25cm2培养瓶接种）共孵育40天，通过免疫荧光分析检测病毒生长情况。
在第10-14天（血液EBOV RNA仍可检测到）时获得的血浆样本接种的细胞培养后可分离到EBOV。此外，在第18、19、20、24和26天，也就是血浆EBOV RNA转阴后9天的尿液标本接种的细胞，培养后仍可分离到获得EBOV。
写就本文时（第63天），起病26后天获得的所有临床样本的细胞培养（血浆、汗液、尿液）EBOV均为阴性。
5、转出UTHCI及传染病房
第28天，患者自UTHCI转出至具有隔离护理措施的传染病病房，相当于生物安全3级实验室。根据医院、当地及国家卫生机构的一致同意，除了血浆RT-PCR转阴外，患者能够转移病房，还基于三个重要的条件：临床上的好转，能够控制大小便及能够遵从医嘱。
由于尿液和汗液中的病毒RNA迟迟不能转阴，直到第40天，患者才获准出院。根据与当地卫生机构的协议，患者在所有PCR阳性样本的体液培养无传染性病毒颗粒20天后才能出院。
该患者最终康复，实验室检查全部恢复正常，包括肝酶水平，他能够在不需要帮助的饿情况下返回自己位于塞内加尔的家中去。
6、感染控制措施
UTHCI的工作人员通过加压服（Astro-Protect, Asatex）进行防护，该防护服装备有高效微粒空气过滤器，可以最大160L/min的流量提供新鲜空气。所有工作人员没有出现感染。
讨论
本文报道了一例危重的36岁男性埃博拉患者，患者病程中出现很多并发症，但最终在深入细致的常规治疗（无任何埃博拉特异性治疗）下得以康复。治疗包括强化液体复苏、广谱抗生素治疗及通气支持。
在当前的埃博拉爆发中，分别有66%和68%的患者可以观察到腹泻和呕吐，而腹泻常与死亡相关。
在本文这个病例中，还伴随有严重的脑病、麻痹性肠梗阻、大量胃潴留、及持续性呃逆。当前爆发中的数据提示44%的感染患者有腹痛症状，麻痹性肠梗阻非常普遍，而呃逆是死亡的一个很强的预测因素。
本病例中，麻痹性肠梗阻限制了口服补液和肠内营养，以及可能的口服实验性治疗药物的给予。与一项近期的报告一致，危重埃博拉患者在这种情况下应强调积极扩容。重复的腹部超声检查及电解质、PH值、乳酸水平是指导液体管理的重要工具。
该患者同时还发生了严重的革兰阴性菌脓毒血症，很可能由肿胀的肠管发生了细菌移位有关。当病毒载量已在稳步下降的时候，脓毒血症导致了病情危重，提示在当前的爆发正，脓毒血症或也是致死的重要原因，尤其是疾病后期的死亡。
根据无国界医生的推荐，本患者最初在塞拉利昂给予了头孢他啶以预防败血症。然而，本例中发生的细菌血症与多耐药革兰阴性菌感染相关，提示通过实验室检测监控患者的感染情况是多么重要。
脓毒症可导致，至少能部分解释本例患者发生的严重脑病。而在当前的埃博拉流行中，分别有13%和6%的患者观察到精神错乱和昏迷或神志不清，这些症状都与死亡相关。尽管在当前的爆发中罕见呼吸衰竭，这也是预后不佳的一个预测因素。
本例中，在病程的后期（第18天），患者出现呼吸衰竭，可能是肺不张、精神状态改变、容量过载、毛细血管渗出的综合作用。此外，因血小板减少发生鼻出血后的误吸也是一个重要原因。
根据WHO的报道，牙龈出血也是此次埃博拉爆发中最强的死亡预测因素之一。
总结起来，本例展示了一例危重埃博拉伴严重并发症，并经综合重症治疗措施成功治疗的病例，从而有力支持了Lamontagne及其同事提出的观点：即使缺乏新的埃博拉特异性治疗，启动静脉再水化、改善临床诊疗和实验室诊断也可有效增加生存。
最后，密集多点取样有利于详细实时观察埃博拉病毒血症、人体免疫及病毒RNA藏身体液中的动态变化。
更详细的临床和影像学资料请见http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1411677/suppl_file/nejmoa1411677_appendix.pdf