NEJM：缩短抗结核疗程—回归基础
2014-11-16 11:13:46   来源：   作者：  评论：0 点击：

每年有将近8百万结核病患者，130万人死于结核病，随着耐药结核比例不断增加，HIV感染致获得性免疫缺陷和糖尿病等结核病共患因素的加剧，结核病仍是全球健康问题的重大威胁。由于缺少提供长期保护作用的疫苗，在过去的30年中，控制药物敏感的结核病主要依赖于6个月标准化疗方案，即2个月的强化期联合使用4种药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）加4个月的维持期联合使用2种药物（异烟肼和利福平）。
任何缩短疗程的试验方案都应该以不增加再燃和复发的比率为前提。缩短抗结核疗程根本上是为了提高患者的依从性并降低治疗费用，但是从目前的非劣效性研究来看，仍面临着巨大的挑战。近期发表在NEJM上的三项III期临床试验让我们清楚地认识到这是一项庞大的任务，特别当我们关注到决定缩短疗程方案成功与否的关键因素。
三项临床试验都试图验证包含一种氟喹诺酮类药物的改良抗结核方案是否可以缩短药物敏感的结核病的治疗疗程。莫西沙星抗结核快速评价（REMoxTB）项目组研究了莫西沙星替换异烟肼或者乙胺丁醇的两种4个月短疗程抗结案。

OFLOTUB/Gatifloxacin抗结核项目组在强化期用加替沙星取代了乙胺丁醇，并与异烟肼和利福平一起沿用至2个月的维持期。RIFAQUIN项目组则在强化期用莫西沙星取代异烟肼，维持期分别使用常规剂量的利福喷丁和莫西沙星，一周两次，治疗2个月，或者使用高剂量利福喷丁和莫西沙星，每周一次，治疗4个月。
在3项研究中，观察到包含氟喹诺酮的方案在治疗2个月时的痰菌转阴率优于传统方案，与II期临床试验的数据一致。然而，这一优势不能可靠地预测杀菌效果和复发风险，缩短方案与标准方案相比无非劣效性。
III期临床试验需要巨大的资金投入。虽然这些研究组具备在结核病流行地区进行大型的、多中心研究的能力，但是将来试验性方案的设计和选择需要有一个分类过程，从而减轻研究风险并且加快最有效的短疗程方案的开发。
II期临床结果是促成了III期临床试验的开展，但两者最终结果的不一致性再次提醒我们，小样本的研究在预测缩短疗程方案是否有效的作用有限。同时，一些创新的方法也许有前景，例如“多分组，多阶段”的研究设计和利用治疗2个月时痰培养结果和治疗疗程来预测结核病复发率的meta回归分析模型。
那么，基础结核生物学研究中的进展是否可以为临床试验提供有用的信息呢？三项研究的理论依据都来自小鼠模型研究发现的氟喹诺酮类药物在缩短抗结核治疗中有作用。临床试验的结果似乎让人们开始重新审视小鼠模型在抗结核方案设计中的作用，其他模型，如”Kramnik”鼠，兔子和灵长类动物能够更好地重现结核病感染人类时最重要的病理学特征。例如近期一项关于包含氯法齐明抗结核方案的IIa期临床试验结果在Kramnik鼠模型中得到确证。
另外，灵长类动物能够接受先进的影像学和分析技术，能够实时监测疾病的进程；在兔子模型中能定量测定抗结核药物在肺组织和病灶的分布。值得一提的是，在干酪性肉芽肿中，莫西沙星在干酪样区域（持留菌潜伏的部位）中的浓度显著低于肉芽肿的细胞区域。然而，目前的药物在进入临床使用前并没有考虑到药代动力学对药效的影响，药物进入病灶的穿透力和分布是将来抗结核方案设计非常重要的因素。
总之，医学上的迫切需要为新的抗结核药物和治疗方案的临床试验提供了充分的理由，但为了能够开发和证实与长期治愈相关的药物和方案，我们需要考虑增加对基础研究的投入。正如这三项研究所揭示的，理解阳性临床结果背后的科学才是最根本的。是时候回归基础了！