试验性埃博拉病毒疫苗焦点访谈
2014-11-16 11:13:36   来源：   作者：  评论：0 点击：

随着成功控制史上最大规模埃博拉病毒感染暴发的努力变得难以实现，越来越多的发病和死亡病例促使人们对开发急需的治疗药物和保护性疫苗的关注。虽然药物和疫苗的审批过程通常缓慢而谨慎，但自从WHO宣布此次大规模暴发为全球性健康危机后，管理当局便开始考虑让尚未获批的药物进入特殊应急情况下的新药审批流程。
近期JAMA就试验性疫苗问题采访了相关专家，现将内容编译如下。
“没有人愿意看到可能不安全的药物带来的损害超过益处。但另一方面，由于该病毒可导致高达90%的死亡率，因此我们都希望看到药物能有所帮助”，德克萨斯大学医学部Thomas Geisbert博士表示。
正在研究中的治疗方法
目前埃博拉病毒感染的治疗主要为支持疗法。随着病毒在体内复制和播散，凝血功能受到干扰，电解质平衡遭到破坏。因此，重症患者常有脱水，需要静脉输注或口服含电解质的溶液。这种治疗方法有助于维持部分患者，使其逐步恢复，但在许多病例中，患者可进展为多器官衰竭、休克和死亡。
埃博拉病毒感染性疾病很罕见：自1976年首次发现以来，所有暴发感染中记录的病例不到2400例（超过1500例为致命性）。Geisbert说，“由于埃博拉病毒感染的治疗方法在全球市场中的份额较小，因此我认为对这些产品的经济资助来自政府或慈善家”。
事实上，美国政府已经提供了大量资金用于预防和治疗埃博拉病毒感染的研究，部分原因是担心埃博拉病毒可能成为生化武器。多种药物和疫苗正在研发中；据Geisbert说，在过去5-10年，研究者在预防性疫苗和接触后治疗领域的临床前研究（包括非人灵长类动物研究）中已经取得了显著进展。但目前没有一种方法可用于临床。
在非人灵长类动物研究中，研究者给动物接种埃博拉病毒后在不同时间给予多种治疗方法，以检测其是否有助于动物存活。这些治疗方法包括：疫苗、能够阻断关键病毒蛋白表达的小干扰RNAs，以及重组抗埃博拉病毒单克隆抗体。
Geisbert说，“我认为这3种接触后治疗方法中的任意一种在合适的条件下都有作用”。美国国立卫生研究院（NIH）最近授予Geisbert实验室5年2600万美元的资金用于研究这3种治疗方法。其他治疗方法也可能有临床应用潜力。例如，一种被称为BCX4430的药物是一种能阻断病毒RNA合成的核苷类似物，在啮齿类动物和猴子中显示出很有希望的结果（Warren TK et al. Nature. 2014;508[7496]:402-405）。
感染暴发期间的试验性治疗
两名美国人在利比里亚治疗患者时感染了埃博拉病毒，他们接受了ZMapp治疗，这是一种包含3种单克隆抗体的混合制剂（仅在动物中使用过），随即一种以试验性单克隆抗体为基础的治疗方法成为了头条新闻。这两名美国人可能出于同情性用药而接受了治疗，美国食品和药品管理局（FDA）允许对此种情况予以豁免（http://1.usa.gov/1ifaR50）。
两名患者被转移至美国接受治疗，目前不清楚药物是否在他们的康复中发挥作用。1名西班牙神父在利比里亚感染埃博拉病毒后也接受了ZMapp治疗，但随后死亡。
开发ZMapp的公司即Mapp生物制药公司称，现有的药物数量非常有限，因为ZMapp于2014年被首次发现可作为药物使用，尚未在人类中接受安全性评估。8月12日，该公司发布在线声明，称已经执行了每一项经法律和监管部门审核的药物请求，免费提供药物，并且将库存全部用完。
谈到其他治疗方法，干扰RNA方法的开发者最近宣布，FDA调整了对研究的临床限制，允许在健康志愿者中检验小干扰RNA（称为TKM-Ebola）的效果。该公司称，FDA曾阻止TKM-Ebola（阻断促进RNA复制的酶）的研究，并且要求提供有关在较高剂量中观察到的细胞因子释放机制的额外数据。限制的调整可能意味着允许该公司将药物用于感染患者（http://bit.ly/1zYE3Cl）。
预防性疫苗的评估也在进行中。美国政府计划加快一种以腺病毒为基础且可以保护猕猴的疫苗的开发进程，I期临床试验得到了NIH的资助，预计于9月开始。即使治疗方法被证实是有效的，真正使用可能要到明年。
此外，NIH与Thomas Jefferson大学合作，在已有的狂犬病疫苗基础上开发了一种埃博拉病毒疫苗（http://1.usa.gov/1oDqoMY）。代理商也支持Crucell（强生公司的子公司）和Profectus生物科技开发埃博拉病毒疫苗。
疗效和安全性以外的问题
疫苗和药物在暴发感染的机构中使用前通常必须通过I期临床试验的安全性评估。“试验性埃博拉病毒疫苗、单克隆抗体或抗病毒药物的使用应遵循同样严格的方案和研究条件”，伦敦卫生和热带医学学院感染性疾病流行病学教授David Heymann博士说，他曾经历过1976年首次暴发的人类埃博拉病毒感染。
“安全性必须得到审查和监督，产品质量也必须监督和确保，更好地了解疗效是一个重要目标”，他解释道。Heymann和其他学者相信，如果一种类似的疾病在西放国家肆虐，则当局有可能会加快试验性药物的开发。
要证实埃博拉病毒感染的治疗方法在人类中起作用，只有通过在感染或接触过病毒的人群中进行检验才能实现，但疾病的散发特性给这一工作带来困难。即使开发了一种有效的预防治疗方法，也无法确定在感染暴发间隔的数年中谁应该接受治疗。
WHO最近召集了一个由医学伦理学家、专家和来自受累国家的普通民众组成的讨论小组，评估试验性治疗方法在应对埃博拉病毒疫情中的作用。该小组得出了一致性结论：将试验性治疗方法用于对抗埃博拉病毒是合乎伦理的，即便是缺乏其在人类中有效性或不良反应数据的情况下。
奥巴马政府也宣布其正在建立一个专门的埃博拉病毒工作组，由科学家以及来自疾病预防控制中心和国家过敏和感染性疾病研究院的官员组成，任务是制定有关使用试验性药物帮助埃博拉病毒感染者的政策。
在非洲战胜传染病的工作所面临的挑战较世界其他地区更严峻。脆弱的卫生系统加上资源不足给医疗专家造成了麻烦，他们常常在没有个人防护设备或感染尚未充分控制的情况下为患者提供治疗。
据媒体报道，在一些地区存在对医务工作者的不信任或者认为治疗埃博拉病毒感染者的医院是一个不安全的场所，这可导致部分感染患者逃避治疗。将一种尚未充分验证的疫苗或药物带到西非可能会加剧此种不信任。
在比较富裕的国家，拥有足够的资源可以密切监测使用试验性药物患者的不良反应，并且在必要时给予治疗，但对于非洲国家众多的感染患者而言，要这样做很困难。此外，在资源有限地区，获得充分的知情同意也有难度。
治疗的时机也很关键。Geisbert担心，如果在患者濒临死亡时给予治疗，一旦无法挽救生命，则人们可能会认为该药无效。“这并不意味着你不应该尝试治疗处于疾病晚期的患者，而是你应该在适当的时候使用药物”，他说。“另一个担忧则相反，你治疗了一些本就能够存活的患者，并且将存活归功于一种缺乏适当数据的特殊治疗方法”，他补充道。
尽管全球都在期待预防和治疗埃博拉病毒感染的方法，但专家指出关键问题是要采取能够有效遏制疫情的行动。在撒哈拉以南非洲不同地区暴发的超过40次不同规模的疫情显示，即使缺乏有效的治疗，也可以控制疫情，Heymann如是说。
相关的措施包括：制定感染控制常规（包括隔离患者，保护医务工作者和其他患者），对所有接触者进行体温监测并隔离发热者直至明确诊断，确保社区群众了解感染风险和如何降低风险。
Heymann称，“任何时候都必须遵循这些常规，即使在使用疫苗、单克隆抗体和抗病毒药物治疗中也一样”。
他还说，在当前疫情被控制后，需要制定有效的计划在疫情再次出现时实施并检验治疗方法。
“在暴发感染或可能暴发感染的地区，政府应与新药的开发者、研究和研发的专家及国际组织特别是WHO合作，在此次暴发和暴发间期建立风险-益处框架，以便在人类中检验或使用埃博拉病毒疫苗和药物”，他说。 “如果这些国家参与研究和研发，则他们应理所当然地获得研究的益处，包括开发的任何产品”。