2013版英国《儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南》解读
2014-11-16 11:13:06   来源：   作者：  评论：0 点击：

2013年6月，英国国立优质卫生和保健研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)发布更新了《儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南》（以下简称《指南》）。这是NICE发布的第5个慢性乙型肝炎(CHB)诊疗指南。
迄今为止，NICE发布的乙型肝炎相关的指南或规范包括：2006年阿德福韦酯和聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFN α-2a)治疗CHB第96号技术评估指南、2008年替比夫定和恩替卡韦(ETV)治疗CHB第153号和第154号技术评估指南、2009年替诺福韦酯(TDF)治疗CHB第173号技术评估指南和2013年《指南》，该《指南》更新了第96号技术评估指南，并将第153号、第154号和第173号技术评估指南包涵其中。
2013年版英国《儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南》内容概要
2013年版NICE《指南》对CHB的自然史、治疗目标、治疗策略等分别给予了明确的定义或推荐：
1、HBV感染的自然史：HBV感染的自然史分为4个期：免疫耐受期(immune tolerance phase)、免疫清除期(immune clearance phase)、免疫控制期(immune control phase)和免疫逃逸期(immune escape phase)。
NICE《指南》指出，HBeAg消失的患者可能进入免疫控制期，此期患者血清HBV DNA水平很低或检测不到，ALT正常，肝纤维化进展风险小。但另有一些患者虽然HBeAg阴性，HBV DNA水平却升高，这是由于HBV基因突变的病毒株所致，该突变株不表达HBeAg，即为免疫逃逸期，可导致急性坏死性炎症和纤维化进展。
2、CHB的治疗目标：CHB的治疗目标是预防肝硬化、肝癌和肝衰竭。ALT正常化，炎症计分下降、肝活组织检查显示肝纤维化改善或未加重，抑制血清HBV DNA水平至检测不到，HBeAg消失和抗-HBe血清学转换，HBsAg消失和抗-HBs血清学转换等是监测疾病进展和治疗应答的替代指标。
3、代偿期CHB成人患者治疗策略：代偿期CHB成年患者抗病毒治疗顺序：除对PEG-IFNα-2a禁忌者外，对其他所有代偿期CHB成年患者均用PEG-IFN α-2a作一线治疗。
(1)成人HBeAg阳性代偿期肝病患者（图1）：给予PEG-IFN α-2a作为一线治疗，为期48周。
如果用PEG-IFN α-2a治疗24周后，HBV DNA水平下降<2log10 hbsag="">20 000 IU/ml，应考虑停止治疗。并且提供二线治疗方案。PEG-IFNα-2a治疗未获得HBeAg血清学转换或者HBeAg血清学转换后复发者可以选择TDF作为二线治疗。不能耐受TDF或者有应用禁忌证的患者可以选择ETV作为二线治疗。
(2)成人HBeAg阴性代偿期肝病患者（图2）：给予PEG-IFN α-2a作为一线治疗，为期48周。如果使用PEG-IFN α-2a治疗24周后，HBV DNA水平下降<2log10U／ml和（或）HBsAg水平无下降，应考虑停止治疗。并且提供二线治疗方案。PEG-IFN α-2a 一线治疗后，如果HBV DNA仍能检测出，则使用ETV或者TDF作为二线治疗。

核苷（酸）类似物(NAs)治疗停药原则：对HBeAg阳性代偿期CHB成年患者，如无肝硬化，需治疗至HBeAg血清学转换后12个月，可考虑停药；如有肝硬化，则仍需继续治疗。对HBeAg阴性代偿期CHB成年患者，如无肝硬化，治疗至HBV DNA检测不到和HBsAg血清学转换后12个月，可考虑停药；如有肝硬化，则仍需继续治疗。
4、CHB特殊人群的治疗策略：
(1)代偿期CHB儿童和青年患者的治疗：在开始治疗前，与儿童、青年及其父母或监护人讨论治疗选择、不良反应和长期预后。在治疗开始前，对儿童和青年暴露人类免疫缺陷病毒的个体危险性进行评价，如果需要，经常重复检测是否有人类免疫缺陷病毒感染。
如证明有明显的肝纤维化(METAVIR记分F2或Ishak计分2)，或经连续2次（间隔3个月）检测ALT异常(男性30 U/L、女性19 U/L)，给予抗病毒治疗。抗病毒治疗方案与成人相同，考虑PEG-IFN α-2a为一线治疗方案。
(2)失代偿期CHB成人患者的治疗策略：不要用PEG-IFN α-2a治疗。对无拉米夫定(LMV)耐药史患者，给予ETV 一线治疗；对有LMV耐药史患者，用TDF治疗，对于有肾损伤的患者，应减少TDF剂量。
(3)怀孕或哺乳期妇女的抗病毒治疗：应与孕妇讨论抗病毒治疗对其本人和婴儿的利弊。对第三孕期HBV DNA>107 U/ml孕妇，给予TDF，以降低HBV母婴传播的危险性；在开始TDF治疗后定量检测HBV DNA水平，并在婴儿出生后每月监测ALT，以确定妇女是否发生产后乙型肝炎发作。
于产后4 - 12周停止TDF治疗，但符合长期治疗标准的妇女除外；对婴儿进行乙型肝炎主动和被动免疫，并按《指南》要求进行随访，如婴儿已按《指南》要求进行主动和被动免疫，则婴儿无经哺乳传播HBV的危险性，可以哺乳。
(4) CHB合并丙型肝炎成年患者的治疗：建议给予PEG-IFNα和利巴韦林治疗。(5) CHB合并丁型肝炎成年患者的治疗：建议给予48周的PEG-IFN α-2a治疗。如用PEG-IFN α-2a治疗6至12个月后，HDV RNA未下降，则考虑停止治疗。否则继续治疗并每年评价治疗应答情况，至HBsAg血清学转换后停止治疗。
NICE指南推荐PEG-IFNα作为CHB一线治疗药物的临床意义
CHB是由HBV引起的慢性进展性疾病，如果没有及时有效的抗病毒治疗，疾病将缓慢进展，最终发展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌的风险约为15%-40%。有效的抗病毒药物(NAs)在临床应用以来，通过持久地抑制HBV复制，可以明显改善肝脏炎症，使ALT恢复正常。
然而经过NAs长期治疗的患者，特别是肝组织明显纤维化或肝硬化的患者仍然会发生HCC。因此，临床亟需采取有效的抗病毒措施，减轻肝脏炎症，同时有效地延缓和减少肝功能失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，改善患者生活质量和延长生存时间。
与以往欧美学者多主张CHB 一线治疗以强效、低耐药的NAs (ETV或TDF)为主、较少应用PEG-IFNα（特别是HBeAg阴性CHB）不同的是，欧洲核心指南即NICE指南首次将PEG-IFNα作为一线抗HBV的药物，建议PEG-IFN α治疗无效时再换用TDF或ETV，其目的就是要在实现有效抗病毒治疗的同时，实现机体的持久免疫控制，达到阻止肝功能失代偿，特别是降低HCC发生的目的。
1、对治疗终点的重新解读：CHB的治疗目标非常明确，就是通过长期有效的抗病毒治疗减轻肝脏的炎症和纤维化，阻止或延缓疾病进展，避免肝硬化和失代偿性肝病，减少HCC的发生，延长生存期和提高生活质量。然而，对抗病毒药物治疗的终点即停药的标准一直没有达成统一。
一般认为治疗的理想终点是获得HBsAg清除或血清学转换，即实现临床治愈。而满意终点对于HBeAg阳性CHB则为HBVDNA应用敏感的试剂检测不到，同时持久的HBeAg血清学转换；对于HBeAg阴性CHB并没有合适的指标确定为满意的治疗终点。另外NAs治疗后即使达到满意终点，停药后的复发率仍然较高，以至于临床医师不能给患者停药。
那么CHB没有达到理想的终点就不能停药吗？

(1)免疫控制与治疗终点：HBV感染自然史的研究结果显示，在没有经过治疗的慢性HBV感染者中，有一部分感染者通过机体的免疫控制，可以达到HBV DNA抑制，同时伴有HBeAg血清学转换和HBsAg低水平，这些人群疾病进展缓慢或不进展。
因此，我们有理由说免疫控制是CHB抗病毒治疗获得临床治愈的关键。在目前的两类治疗药物中，干扰素治疗实现免疫控制具有优势。NAs治疗后病毒可以得到较好的控制，HBeAg可以消失，但发生HBeAg血清学转换或HBsAg消失的人群较少，很难达到持久的免疫控制。
停药后复发率高，通常需要长期维持，这就会带来长期治疗的安全性顾虑、依从性下降以及治疗费用持续增加等困扰。PEG-IFN α属于具有免疫调节作用的抗病毒药物，PEG-IFN α治疗的作用主要通过调节机体免疫而发生，因此能通过有限疗程实现免疫控制，在治疗期间不仅可观察到HBV DNA水平下降，同时还有HBsAg的明显下降，尤其是停药后应答持久，仍能控制HBV复制，并可降低远期的肝癌和肝硬化风险。
(2) PEG-IFNα治疗与免疫控制：PEG-IFN α在临床应用以来，越来越多的循证证据显示，PEG-IFN α有限疗程可实现较高的HBeAg血清学转换与HBsAg清除率，即能帮助患者实现停药后持久应答，甚至获得临床治愈，这意味着患者可以避免长期治疗的困扰，摆脱治疗费用与耐药风险持续增加的顾虑，并且可以获得肝癌、肝硬化风险降低的获益。
Ⅲ期临床研究结果显示，PEG-IFNα-2a治疗HBeAg阳性CHB停药后1年HBeAg血清学转换率为42%。Buster等的研究结果证实，PEG-IFNα治疗应答者（停药后24周HBeAg清除），停药后3年HBsAg清除率为30%。
而Lin等的长期随访研究结果显示，与未治疗且未获得HBeAg血清学转换的CHB患者相比，接受干扰素治疗者不论是否获得HBeAg血清学转换，累计肝硬化发生率均会显著下降，其中发生HBeAg血清学转换者的肝硬化累计发生率更低。
2、PEG-IFNα治疗CHB的临床疗效：近几年国内外权威指南均推荐PEG-IFN α作为CHB的重要治疗药物。2009年的AASLD指南推荐可使用任意一种抗病毒药物作为初始治疗方案，但明确PEG-IFN α与ETV、TDF应被优先推荐。
在此之后，2012年版EASL指南与APASL指南均指出CHB治疗选择PEG-IFN α或NAs作为初始治疗方案，但在NAs药物中仅将ETV、TDF作为一线选择，这主要是针对NAs耐药问题。2013年NICE《指南》在已往全球指南基础上有了更进一步的发展，更加强调CHB抗病毒治疗顺序，将PEG-IFN α-2a作为CHB首选的一线治疗用药(表1)。
NICE是全球颇为重要的卫生技术评价机构，其主要职责是用循证医学和卫生经济学工具为医务人员提供统一的临床指南和标准。NICE制定的指南被作为欧洲，乃至全球医疗规范的参考。
因为英国属于强制性应用药物经济学评价指南的国家，NICE指南往往会在治疗决策中综合考虑药物经济学利益。因此，2013年版NICE《指南》在讨论一个重要的问题：何种方案治疗CHB具有临床与成本效果。
针对这一问题，NICE首先明确将HBsAg阴转和（或）血清学转换、停药后持久应答作为理想治疗终点，并以此为标准，分析大量已发表的临床研究与药物经济学研究数据，对PEG-IFNα-2a和各种NA单药或联合治疗的疗效进行了对比，同时应用模型对不同用药顺序进行成本分析。
最终，《指南》确定，PEG-IFN α -2a治疗可在有限疗程内实现更高治疗目标，无耐药风险，且最具成本效果比。因此，推荐PEG-IFN α-2a为一线治疗药物，TDF与ETV作为二线治疗。
3.PEG-IFN α作为一线用药的临床意义：权威指南将PEG-IFNα-2a推荐为CHB的一线治疗方案，不单纯是对药物疗效的评价结果，更是对相对有限疗程治疗策略的肯定，这一推荐也更能满足中国CHB患者的治疗需求。我国慢性HBV感染者约9 300万人，其中CHB患者约2 000万例。
大量患者面临HBV长期感染，疾病进展带来的健康损害以及经济负担。面对这种困境，专家建议对于无干扰素治疗禁忌证的CHB患者应该首先选择PEG-IFN α治疗，争取通过有限疗程治疗实现持久免疫控制，摆脱疾病的长期困扰。
当然临床使用PEG-IFNa治疗对医师的要求相对较高，最主要的是选择合适时机，即选择免疫清除期开始治疗，并根据患者基线病毒学及生物化学特征来预测PEG-IFN α应答。目前的研究结果提示，基线ALT较高、HBVDNA相对较低及HBsAg较低者对PEG-IFNα治疗应答更好，因为这群患者绝大多数对HBV也已经不再耐受。
例如NEPTUNE研究结果显示，在亚洲CHB患者中，PEG-IFN α-2a治疗ALT 5-10× ULN、HBV DNA 7.6 log10IU/ml者，停药后24周HBeAg血清学转换率达到61%。因此，对于CHB患者来说如果选择了合适的治疗时机，应用PEG-IFN α一定会取得较好的临床疗效。
总之，我国实行乙型肝炎疫苗计划免疫已经超过20年，但成人HBV感染率仍然较高，由于疾病复杂、隐匿进展，且预后较差，CHB始终是我国疾病负担最重的疾病之一。
2013年版NICE《指南》推荐PEG-IFN α作为CHB患者的一线药物，既有理论依据，又有充分的循证医学证据，肯定了PEG-IFN α有限疗程在CHB治疗中的价值：可实现理想治疗终点，更具成本效果，能帮助患者摆脱长期甚至终身治疗的困扰，这正可以解决了中国现阶段CHB治疗不规范、患者依从性差、治疗费用持续增加等问题，对临床实践具有重要的参考价值。
国内外PEG-IFNα的个体化治疗进展与实施建议
CHB是难治性疾病，发病机制与临床表现复杂，病毒、宿主与环境等多种因素均可能影响疾病进展与治疗应答，因此，个体化治疗始终是CHB抗病毒治疗的热点问题之一。根据治疗应答指导治疗（RGT治疗策略）是PEG-IFN α个体化治疗的重要组成，受到国内外学者的广泛关注。
1、PEG-IFN α个体化治疗的应答预测时间点与指标的研究进展：相关研究主要关注应答判断的时间点与观察指标。目前的研究结果显示，PEG-IFN α治疗早期HBsAg、HBeAg与HBV DNA改变可作为治疗应答与疗程预测的主要指标。综合临床研究结果与实际应用的可能性，HBsAg与HBV DNA水平成为PEG-IFN α治疗期间的应答预测指标。
Piratvisuth等对PEG-IFNα-2a治疗HBeAg阳性CHBⅢ期临床研究的回顾性分析结果显示，24周的HBsAg水平变化可预测停药后HBeAg血清学转换的持久性。治疗24周时HBsAg低水平(≤1 500 IU／ml)、中等水平(1 500 - 20 000 IU／ml)及高水平(>20 000 IU／ml)的患者在治疗结束后24周的持久HBeAg血清学转换率分别为54%、26%和15%。
NEPTUNE研究的结果相似，PEG-IFNα-2a治疗24周HBsAg低、中、高水平者停药后24周HBeAg血清学转换率分别为57%、45%和0。
综合治疗期间HBsAg与HBV DNA水平的改变能够更好地预测治疗结束后的持久应答情况。PEG-IFN α-2aⅢ期临床研究的回顾性分析显示，24周HBsAg<20 000 IU／ml且HBV DNA<1×105拷贝/ml者与HBsAg>20 000IU/ml且HBV DNA>1×105拷贝／ml者，停药后24周HBeAg血清学转换率分别为53%、9%。
在HBeAg阴性患者中，PEG-IFN α治疗早期HBsAg水平改变亦可预测停药后应答情况。Rijckborst等的研究结果显示，PEG-IFN α治疗12周HBsAg水平未见任何下降的患者停药后持久应答率为0 - 5%。Moucari等开展的PEG-IFN α-2a治疗48例HBeAg阴性CHB的研究结果显示，HBsAg水平仅在持续病毒学应答(SVR)的患者中明显下降。
治疗24周HBsAg定量下降>1 lg10IU/ml对SVR的阳性预测值为92%。Marcellin等对PEG-IFN α -2a治疗HBeAg阴性CHBⅢ期临床研究的回顾性分析结果显示，治疗24周HBsAg水平下降≥10%者与HBsAg水平下降< 10%者相比，停药后持久应答率显著增加(43%与13%，P=0.0004)。
治疗末的HBsAg水平对停药后持久应答也有预测作用，Brunetto等的研究显示，PEG-IFN α-2a治疗或联合LMV治疗48周HBsAg水平越低，停药后HBV DNA持久应答率越高，治疗末HBsAg水平<10IU/ml、<100 IU/ml和<1 000 IU/ml者停药后24周HBVDNA<400拷贝/ml的比例分别为88%、66%和40%。
2、PEG-IFN α个体化治疗的实施建议：NICE《指南》推荐PEG-IFN α-2a作为CHB初治患者的首选治疗，并要求根据治疗24周HBsAg与HBV DNA水平变化情况判断疗效，调整治疗方案：
(1) HBeAg阳性患者PEG-IFN α-2a治疗24周时，HBV DNA下降≥2 log10 IU／ml且HBsAg水平≤20 000 IU／ml的患者可以继续PEG-IFN α-2a治疗，HBV DNA下降<2 log10="">20 000 IU／ml的患者可以换为TDF或ETV治疗；
(2) HBeAg阴性患者PEG-IFNα-2a治疗24周时，HBV DNA下降≥2 log10 IU／ml和（或）HBsAg水平较基线下降的患者可以继续PEG-IFN α-2a治疗，HBV DNA下降<2 log10 IU／ml且HBsAg无下降者则换用TDF或ETV治疗。
我国《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》（简称《专家建议》）自2010年就对PEG-lFN α的RGT策略给予了明确的实施建议，并且根据抗HBV研究进展与追求更高疗效的临床实际需求，在2012年对RGT策略进行了进一步的补充与完善：(1)干扰素治疗HBeAg阳性患者24周时，如HBsAg水平下降至≤1 500 IU/ml，继续治疗至48周。
对48周发生HBeAg血清学转换且HBsAg定量持续、明显下降至250 IU/ml以下者，可延长治疗至72周或更长，争取实现HBsAg清除；对48周仍未发生HBeAg血清学转换的患者继续延长治疗至72周。如治疗24周时，患者HBsAg水平下降至1 500 - 20 000 IU/ml，可继续延长治疗至72周（图3）。
(2)干扰素治疗HBeAg阴性患者24周时，如HBsAg水平下降>1 log10 IU/ml，继续治疗至48周。治疗48周时，HBsAg水平<10>10 IU/ml、但仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周或更长，争取HBsAg<10IU/ml（图4）。

相对于NICE《指南》的推荐，《专家建议》提出的PEG-IFN α的RGT策略更符合中国国情。
与英国CHB首选PEG-IFNα治疗的情况不同，目前我国CHB抗病毒治疗中PEG-IFNα的应用还较为有限，使用PEG-IFN α的患者以干扰素优势患者，即基线高ALT与低HBV DNA水平者为主，这类患者预期经过48周PEG-IFN α治疗可实现较高的停药后持久应答。
因此临床关注的是如何进一步提高治疗应答，例如对于48周应答更好，但未获得完全应答的患者给出了延长治疗的建议，这是以更高的治疗目标，甚至HBsAg清除或血清学转换为治疗目标。在临床实践中，应根据临床实际需求灵活应用这些建议。
3、PEG-IFN α治疗NAs经治患者的研究探索：除了现有的推荐外，NICE《指南》对今后CHB诊疗的研究方向也给予了建议，这包括TDF长期治疗的安全性评估等问题。基于我国的CHB诊疗现状，也有一些迫切需要关注的问题，其中NAs经治患者的处理是非常重要的问题。
NAs长期治疗部分应答者包括仅病毒学应答者与病毒学应答且出现HBeAg清除甚至血清学转换的患者，这些患者虽已取得部分应答，但难以实现停药后持久应答，无法安全停药。Chaung等的研究结果显示，接受NAs治疗的患者即使在出现HBeAg血清学转换后停药，仍有90%发生病毒学复发(HBV DNA>100 U/ml)。
随着临床干扰素应用经验的积累，我国学者逐步开展了针对NAs经治患者的临床研究，目前较为一致的结果是PEG-IFN治疗长期NAs治疗部分应答者可实现较高的HBeAg血清学转换率与HBsAg清除率，使患者获得安全停药的机会。
Li等对192例2年以上NAs治疗未获得HBeAg清除或血清学转换者，分别给予NAs继续治疗或加用PEG-IFN治疗48周，停药后随访24周，结果显示加用PEG-IFN能提高联合应答率（HBeAg清除且HBV DNA<2 000 U/ml，12. 8%与60.2%）。
Yu等的前瞻性、对照研究纳入经NAs治疗获得病毒学应答，且HBeAg低水平(<50 S/CO)或HBeAg清除但抗-HBe仍为阴性的患者，分别给予NAs继续治疗或换用PEG-IFN α治疗，结果显示，治疗48周换用PEG-IFN组HBeAg血清学转换率显著高于继续NAs治疗组(66.67%与2.50%，P<0.01)。
Ning等用ETV治疗1-3年HBV DNA<1 000拷贝/ml、 HBeAg水平< 100 PEIU/ml的患者，给予序贯PEG-IFN α-2a治疗48周或继续ETV治疗，结果显示，ETV治疗组HBV DNA检测不到且HBeAg清除，HBsAg定量<1 500 U/ml者换用PEG-IFN α-2a治疗后HBsAg清除达22.2%。
实际上，结合NICE《指南》与我国临床实践考虑，NAs经治患者所面临的问题及目前的研究现状提示了PEG-IFN“一生一试”在不同情况下的必要性与可能性：首先，对于CHB患者，尤其是优势患者应考虑首选干扰素治疗，争取通过有限疗程治疗实现停药后持久应答；其次，对于未能在初治时选择PEG-IFN的NAs经治患者，仍有机会采用PEG-IFN“一生一试”追求停药后持久应答。
文章摘自《中华肝脏病杂志》2014年8月第22卷第8期P561-564
文章作者：万谟彬 窦晓光