复方新诺明与ACE/ARB同时使用增加患者猝死风险
2014-11-16 11:11:30   来源：   作者：  评论：0 点击：

加拿大多伦多大学Fralick等近日在BMJ上发表了一篇文章，题为《ACE/ARB联合复方新诺明增加患者猝死风险》（doi:10.1136/bmj.g6196），旨在研究同时服用复方新诺明和肾素-血管紧张素系统阻滞剂（RASBs）（两种保钾药）的人群发生猝死的风险。
该项结果表明，老年患者同时服用ACE/ARB和复方新诺明时，发生猝死的风险有所增加，高钾血症可能为导致猝死的一个潜在原因，建议临床在使用抗生素时注意对服用RASBs人群选择替代药物。
加拿大不列颠哥伦比亚大学医学系Etminan副教授等在同期BMJ上发表评论文章，对Fralick等的研究结果进行点评，分析该研究设计的优缺点，指出该研究尚存一些问题没有得到明确解释，临床医生应谨慎对待该研究结果，有必要对此开展进一步研究明确同服复方新诺明和RASBs时与发生心源性猝死的相关性。现将该评论文章主要内容编译如下。
研究表明，药物不良反应可导致老年人住院率高达10%，且其中很大一部分比例是由于不同药物间相互作用所致。过去，有关药物间相互作用的若干研究质量欠佳，通常是散在的个案报道或者小样本的非对照病例研究，这使得人们对其临床意义认识不足。
近年来，大型数据库的建设将患者预后信息有机关联起来，这方便了科研人员能够更好地量化研究罕见的药物间相互作用，并探索其对人群发病率和死亡率的影响。
在之前的研究中，Fralick等还发表过一篇文章，称RASB用药人群同时服用复方新诺明，与同时服用其他抗生素相比，其发生高钾血症所致住院的风险升高7倍。
在新发表的这篇文章中，研究人员调取安大略省管理数据库中的信息，对先前的研究队列（老年RASB用药人群）进行重新评估，且新研究将随访时间延长至18年之久，采用巢式病例对照的方法进行调研。
使用统计量“调整后的比值比”描述老年RASB用药人群在之前7天或14天内服用过抗生素如复方新诺明、环丙沙星、诺氟沙星或呋喃妥因后，发生心源性猝死的风险。
7天风险时间窗初步分析显示，与服用阿莫西林者相比，该人群服用复方新诺明者和环丙沙星者发生猝死的风险有所增加。
该研究的主要优势是大样本量足以支持研究这种罕见的药物间相互作用结局。然而，该文研究人员同时正确地指出，他们的研究设计存在一定的局限性，使得潜在因果关系并不明确。虽然研究人员从这项非实验性研究中已适当回避得出明确因果关系，但临床医生看待该结论并不苛刻，而是通过该研究是看到了一定的因果关系。
医生须审慎解释理解这些研究结果，不要受一些引人关注且似是而非的猝死潜在病理生理机制（高血钾症）过度影响。值得注意的是，Fralick等的研究并没有研究对象血清钾浓度的数据。
大型随机试验的数据显示，盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯和依普利酮是强效的保钾药物，当治疗充血性心力衰竭患者时，这些药物联合RASB非但不增加、反而降低患者死亡率。
那么研究人员所提及的设计局限性，如误判和混杂因素，能否解释得清上述研究结果呢？由于环丙沙星和诺氟沙星具有潜在心律失常的作用，那么这两种药物的离群值是否有可能为偏倚的结果呢？尽管研究人员极力控制可测量的混杂因素，但是我们不能排除那些不可测量的以及残余的混杂因素对观察因果关系的影响。
原始比值比和调整后比值比之间存在巨大差异，说明病例组和对照组间，除了抗生素暴露因素外，还存在着整体失衡。
误判也可能导致发生偏倚：例如，诊断为心源性猝死的阳性预测值报道为87%，这使得有可能误判某患者的死亡为猝死；由于尚未有阴性预测值的报道，我们无从得知有多少归因于非猝死的死亡病例，可能实际上是源于猝死的；假如误判率随药物暴露因素而变，那么也有可能产生偏倚。
诚然，实际中并不存在完美的观察性研究设计，且该研究的试验方法看起来也似乎较为完善。但未来可考虑进一步开展重复性研究以及敏感性分析，以期验证上述初步研究结果、提高效力并减少结果解释时的不确定性。
例如，采用自身配对实验设计，即对病例组同一患者进行暴露前后的对比，以期消除因研究对象不同而产生的混杂因素，从而为验证Fralick等的研究结果提出更有力的证据。
在这样的研究设计下，就可以对已经服用RASB的患者、在一段可控期间内进行比较研究，得出开始服用复方新诺明7天内的猝死率；研究人员还可通过这种研究，对比同一患者开始服用复方新诺明7天内发生猝死风险与不服用该药的一段可控时期内发生猝死的风险。
如前所述，所有患者都已经服用了RASB。Fralick等所使用的数据库涵盖了所有可供分析的必要信息，利用并不增加血清钾浓度的对照药物（如氢氯噻嗪）进行类似分析，将有助于明确高钾血症是否会影响猝死的因果关系。
那么，临床医生如何将上述研究结果应用到临床实践中去呢？由于这一研究所的结果不能确定，临床采取策略可能会有所不同。
因为尚缺乏更高质量的临床证据，所以医生治疗正在服用RASBs的、无并发症的社区获得性感染患者时，可能会选择运用其他抗生素替代治疗。
或者，由于已明确复方新诺明是具有广谱抗菌活性、患者良好耐受性的抗生素类药物，有些医生可能还会继续同时运用RASBs和复方新诺明，但是用药期间会密切监测血钾浓度直到其中一种药物停药为止。
或许，仍有一些医生更关心此类观察性研究的普遍质量和结果解释，尤其是药物流行病学研究。当这些研究偶尔出现矛盾的结论时，这些医生更倾向于选择等待，等待其他的研究对结果进行验证，他们再对临床实践进行修正。
Fralick等的该项研究意义在于，提醒临床将这种罕见的药物相互作用纳入了药物不良反应的检测范围。然而，鉴于该研究围绕结果仍存在一些不能明确解释的问题，如首次报道环丙沙星与心源性猝死的相关性，这意味着其临床意义仍然不清楚，我们还需对此开展进一步的研究。