利奈唑胺致5-羟色胺综合征一例
2014-11-13 23:19:59   来源：   作者：  评论：0 点击：

病历摘要

患者男，25岁，因反复头痛5月余，脑室外引流2月余入院。2013年3月患者出现无明显诱因下头部胀痛，逐渐加重，经当地医院脱水、止痛等对症治疗无好转，多次测脑脊液压力均＞300 mm H20(1 mm H20=0.0098 kPa)，于4月19日行左侧欧玛亚(Omaya)囊置入+侧脑室外引流术。
因考虑结核感染可能，曾予异烟肼300 mg+利福平450 mg每日1次口服，异烟肼30 mg+地塞米松3 mg鞘内注射(2次／周，共4次)治疗，但病情无好转，且自7月起患者逐渐出现下肢感觉及运动障碍，累及平面逐渐向上，大小便不能自理并伴间断发热，最高达38.2℃，8月2日为进一步诊治转入复旦大学附属华山医院感染科。

体格检查：体温37.8℃，脉搏102次／mln，呼吸20次／min，血压115／75 mm Hg(1 mmHg=0.133 kPa)。神清，被动体位，推入病房，查体合作，对答切题，偶有呃逆。胃管留置胃肠减压，留置导尿管，头颅两侧均有欧玛亚囊埋置，右侧引流通畅。两侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，颈稍有抵抗，腹平软，腹壁反射阴性，剑突下躯干及双下肢触觉消失，双上肢肌力4级，不能握拳，双下肢肌力0级，巴氏征阴性。

实验室检查：血WBC 12.03×109／I。，中性粒细胞0.797，RBC 4.65×1012／L，Hb 142 g／L，PLT 250×109／L；肝功能ALT 52 U／L，AST 35 U／L；红细胞沉降率27 mm／1 h；C-反应蛋白＜3.30 mg／L；血结核分枝杆菌感染T淋巴细胞斑点试验阴性；肿瘤标志物检测正常；免疫指标等均阴性。乳胶凝集试验阴性。
头颅MRI增强示，右额叶术后改变，环池、桥前池、脑桥延髓池、枕大池异常信号，伴颅内脑膜强化，考虑炎性病变。胸部CT示，两肺纹理增多，两下肺少许炎性反应灶伴邻近胸膜增厚。颈胸椎MRI增强示，颈胸椎段脊髓肿胀，散在斑片强化，考虑感染性病变或变性可能大，肿瘤证据不足。根据患者病史长达5个月余，头颅MRI和颈胸椎MRI提示有脑脊膜强化及肉芽肿形成，多次腰穿示脑脊液压力高、蛋白高，考虑耐药结核感染不能排除。

在给予患者抗炎和脱水治疗的同时，8月9日起予抗结核治疗，方案为阿米卡星0.8 g 1次／d + 利奈唑胺0.6 g 2次／d + 莫西沙星0.4 g 1次／d静脉滴注，地塞米松30 mg 1次／d静脉注射，甘露醇250 mL每6 h静脉滴注。经抗结核药治疗后患者偶有胡言乱语，呃逆加重。
8月12日调整抗结核方案为阿米卡星0.6 g 1次／d + 莫西沙星0.4 g 1次／d + 利奈唑胺0．6 g 2次／d+利福平0.6 g 1次／d + 异烟肼0.6 g 1次／d静脉滴注，地塞米松20 mg 1次／d静脉注射，甘露醇250 mL每6 h静脉滴注。家属再诉用药后有胡言乱语等精神症状。
8月13日因考虑药物不良反应可能逐步停用抗结核药物，先后停用莫西沙星和异烟肼，但患者夜间仍出现头痛伴意识混乱并逐步加重，呃逆不止，且在停用异烟肼后第2天夜间出现癫痫大发作1次，予以对症治疗。8月16日患者处于浅昏迷状态。
经观察后发现，患者利奈唑胺静脉滴注2h后，会出现症状如意识模糊、出汗、心率增快至140～160次／min、血压升至140～150／95～110 mmHg，考虑利奈唑胺所致的5-羟色胺综合征样表现，遂停用利奈唑胺，更改患者抗结核方案。停药次日起以上症状缓解，进而患者神志转清。但因患者脑脊液压力和蛋白水平未缓解，病情加重，抢救无效后死亡。

临床讨论

本例患者因进行性脑脊膜多处强化，既往治疗效果不佳，考虑耐药结核感染的可能性很大，故予以诊断性抗结核治疗，方案选用利奈唑胺、阿米卡星、莫西沙星、异烟肼和利福平联合治疗。但抗结核治疗后患者出现精神症状，提示药物与不良反应之间存在时间相关性，需首先考虑药物不良反应所致。
抗结核药物中，莫西沙星和异烟肼的神经系统不良反应相对多见，然而停用后患者的神经症状进一步加重并出现癫痫大发作，故考虑其他抗结核药物引起的神经系统不良反应。

经观察，患者每次利奈唑胺静脉滴注后均出现大汗淋漓、心率加快、血压升高等症状，考虑利奈唑胺所致的5-羟色胺综合征样表现，停用利奈唑胺后，患者神经症状明显缓解，进一步证实了该药与不良反应之间的因果关系。

专家点评

利奈唑胺为噁唑烷酮类抗菌药物，早期用于抑郁症的治疗，后发现其对革兰阳性菌的抗菌谱广而用于抗菌治疗。该药2007年开始在我国应用，不良反应以WBC和PLT下降为多，有关神经系统的不良反应鲜见。美国食品药品管理局(FDA)在2011年7月26日就曾发布安全信息指出，已经收到利奈唑胺与5-羟色胺类精神药物联合使用时，患者可以出现严重中枢神经系统毒性的报道。

利奈唑胺为可逆的单胺氧化酶抑制剂，能够抑制单胺氧化酶A的活性，从而抑制脑内5-羟色胺的分解。当利奈唑胺和5-羟色胺类药物联合使用时，脑内高浓度的5-羟色胺堆积导致毒性，主要表现为精神状态的改变(烦躁不安、幻觉)，自主神经兴奋性升高(心跳加速、血压升高、体温升高、恶心、呕吐、腹泻、反射亢进)和神经肌肉的异常，即5一羟色胺综合征。
国外有学者统计了2200例药物所致5-羟色胺综合征的病例，与利奈唑胺相关的有29例。

目前尚无5-羟色胺综合征的实验室诊断方法，主要依靠临床诊断。其诊断标准最早由Sternbach予1991年提出，后有学者发现严重5-羟色胺综合征患者可出现进行性横纹肌溶解和(或)弥散性血管内凝血，甚至引起死亡。如患者出现5-羟色胺综合征的表现，最重要的处理是立即停药、控制兴奋症状并可使用5-羟色胺拮抗剂，症状多可在治疗后24 h内得以缓解。
目前研究发现，与利奈唑胺合用能增加5-羟色胺浓度的药物有多种，常见的有抗抑郁药、抗焦虑药、止痛剂、抗结核药物(异烟肼)等，不良反应的出现时间为24h内至3周。
5-羟色胺综合征多表现为神经系统的异常，由于本例患者原有神经系统症状，易引起症状间的混淆。鉴于利奈唑胺单独或联合应用逐渐增多，临床医师应高度重视这一罕见又易被忽略的不良反应，对患者进行密切随访，控制疗程。