无结核症状γ干扰素释放试验阳性1例
2014-11-10 12:16:01   来源：   作者：  评论：0 点击：

病例资料
患者，女性，20岁，医院随访就诊时行结核菌素试验（TST）。该患者1个月前从印度到美国就读研究生。患者自述无特殊病史，且无已知的结核病暴露史，未表现出任何结核病的症状。
患者儿童时期曾接种过卡介苗。实验室检测显示，其生化及血液学检查均正常，HIV检测呈阴性。TST结果直径为20mm。由于TST阳性，患者接受了胸部影像学检查，未见明显异常。
根据TST阳性、肺部影像学检查正常等检查结果，且患者来自于结核病高发地区，推荐其接受结核分枝杆菌潜伏性感染（Latent tuberculosis infection，LTBI）预防治疗。
该患者咨询TST阳性是否为接种卡介苗所致，其希望在开始治疗前行进一步检测。因此，该患者抽血进行了γ干扰素释放试验（interferon-γ release assay，IGRA），结果见下图。
图. IGRA: γ干扰素释放试验；TB 结核病
A 各项值含义：nil (不与抗原共孵育的血浆中γ干扰素的浓度[阴性对照组])；TB antigen minus nil (与3种结核特异性抗原共孵育后血浆中Y-干扰素的浓度减去阴性组的值)；mitogen minus nil (与有丝分裂原抗原共孵育后血浆中Y-干扰素的浓度减去阴性组的值；有丝分裂原管包含植物血凝素，能非特异性激活T细胞，作为阳性对照用以保证细胞对抗原的反应能力和校正血样的处理和孵育。B 对于这种IGRA，1 mL血抽入到3根管中（阴性对照，阳性对照和TB抗原管）。计算TB抗原管中全血刺激产生的γ干扰素和阴性对照管中的γ干扰素的差值作为TB反应。阳性结果需满足以下标准。
(1) 阴性对照小于8 IU/mL；
(2) TB抗原管减去阴性对照管结果≥0.35 IU/mL，且≥25%阴性对照管结果；
(3)阳性对照管有反应。
如何解读这些检测结果？
A. 该患者有活动性结核病
B. 该患者有结核分枝杆菌潜伏性感染（LTBI）
C. 该患者没有结核分枝杆菌潜伏性感染(LTBI)，不需要进一步评估
D. 该患者需要进一步排除活动性结核病
答案：B.该患者有结核分枝杆菌潜伏性感染（LTBI）
γ干扰素释放试验的特点
诊断LTBI最大的难点在于缺少诊断的金标准。潜伏性感染的结核分枝杆菌不能被直接检测到。目前可用的经美国FDA批准的诊断试验（TST和IGRA）主要依赖于检测宿主对结核分枝杆菌的免疫反应，而且都不能用于区分LTBI和活动性结核病。TST的原理是检测结核菌素纯蛋白衍生物（包含超过200种结核分枝杆菌蛋白的混合物）的皮肤迟发型超敏反应，且能够与卡介苗和非结核分枝杆菌发生交叉反应。
目前2种商业化IGRA试剂是QuantiFERON-TB Gold In-Tube test （Qiagen）和T-SPOT.TB test（OxfordImmunotec），比TST贵很多（大约50-100美元/次），使用2-3种相对特异，不容易与卡介苗和非结核分枝杆菌发生交叉反应的结核特异性抗原。QuantiFERON是在体外全血刺激之后，采用ELISA法测定释放的γ干扰素。
而T-SPOT使用ELISPOT法计数产生γ干扰素的细胞数。两种IGRA如果阳性对照不充分或者阴性对照反应过强都会产生不确定结果。LTBI诊断试验结果不一致的情况较常见。下表总结了LTBI诊断试验的敏感性和特异性估计值。
表.TST和IGRA在接种卡介苗和未接种卡介苗人群中诊断LTBI的灵敏度和特异度a
a 数据经过调整。
b 在免疫缺陷人群，诊断试验的敏感度低于表中所示。由于诊断LTBI的金标准，敏感度的估计根据痰培养阳性的结核病患者，特异度的估计根据结核病低发无结核暴露的低风险人群。
诊断结果对该患者的意义
该患者QuantiFERON IGRA结果为阳性（如图），提示结核分枝杆菌既往感染，很可能在印度感染。诊断试验结果阳性的患者诊断LTBI前首先应该排除活动性结核病。对该患者来说，由于该患者无相应的临床表现，如发热、盗汗或咳嗽，且胸部影像学检查阴性，可以排除活动性结核病。
如果该患者有提示结核病的症状或者胸部影像学检查异常，则需要进一步评估活动性结核病，包括取痰标本行痰结核分枝杆菌涂片和培养检查。
其他可选择的诊断方法是什么？
美国CDC指南提示TST和IGRA可以用于诊断LTBI。如何受检者曾经接种过卡介苗或者不能返回读取TST结果，则更推荐使用IGRA。TST更推荐用于需要连续检测人群，如健康工作者的筛查，因为在美国健康工作者中IGRA假阳性率相对高。同时，相比IGRA，美国儿科学会更推荐儿童使用TST。
对该患者来说，进行TST和IGRA检测增加了患者来访的次数和医疗支出。
患者治疗结局
该患者完成了一个疗程的LTBI治疗。在美国，有超过80%的活动性结核病患者来自LTBI的再活动，是可以进行预防的。在美国以外地区出生的LTBI患者发生活动性结核病风险最高的时期是来美国的头两年。
因此，来自结核病高发地区的患者是进行LTBI筛查和治疗的目标人群。由于目前在结核病低发地区，可用的检测方法的局限性和阳性预测值较低，LTBI的筛查应该局限于LTBI和发展为活动性结核病的高危人群，包括近期感染者（包括活动性结核病患者的接触者）、HIV患者和免疫抑制人群。