乳腺癌他莫昔芬治疗的真实评价
2013-08-21 19:34:23   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，在绝经前和绝经后的乳腺癌患者治疗中均可应用，其辅助内分泌治疗，5年内可降低46%的复发风险及26%的死亡风险，全球每年约有40万例患者因他莫昔芬治疗而免于死亡。
　　他莫昔芬副反应较小，急性反应主要为乏力（5%~70%）、潮热（17%~67%）、失眠（0~54%）和头痛（9%~37%），罕见的副反应有子宫内膜癌（5.5‰）、深静脉血栓（5.5‰）和肺栓塞（2.7‰）。近年，越来越多的学者开始关注他莫昔芬引起的眼病，例如白内障、视网膜病和角膜病，以及卵巢囊肿（3%~5%）。

　　他莫昔芬研究举例

　　一项大样本、非临床试验研究报道，他莫昔芬1年、2年和3年的停药率分别为22.1%、28.4%和35.2%。

　　临床试验中他莫昔芬中断原因分析（31例患者）依次为非药物副反应（35.5%）、不适（29.0%）、潮热（12.9%）、脱发（9.7%）、精神病（9.7%）和视力改变（3.2%）。

　　另一项基于患者信息登记注册、大样本人群研究显示，69%的雌激素受体（HR）阳性乳腺癌患者完成了3年的内分泌治疗，12%的患者提前终止；年轻、包块大于2 cm、已婚或北欧患者更多完成了内分泌治疗；教育程度或收入状况与依从性是否相关有待进一步研究。

　　可见，如何提高HR阳性乳腺癌患者内分泌治疗的依从性，是我们亟待解决的难题，也是我们致力于真实世界研究、发现临床试验或指南与临床实践差异的原因。

　　他莫昔芬的真实世界研究（RWR）

　　华西医院乳腺癌信息管理系统资料（1989~2011年）分析发现，63.1%的患者有辅助内分泌治疗指征，绝经前乳腺癌术后辅助治疗首选他莫昔芬占66.4%，绝经后有32.7%，他莫昔芬序贯到芳香化酶抑制剂有20.2%，中位生存17个月（0~80个月），1.7%的患者选择了芳香化酶抑制剂序贯到他莫昔芬，74.1%（1540/2078）单独应用他莫昔芬。

　　每年术后首次选择内分泌治疗时他莫昔芬占有比例，总体从92.0%（2001年）下降到60.2%（2011年）（图1）；每年未接受内分泌治疗的比例，总体趋势从46.8%（2000年前）下降到14.1%（2011年）（图2）。

　　每年首次选择他莫昔芬的比例，在绝经前患者中从97.3%（2000年前）下降到87.4%（2011年）；在绝经后患者中从97.8%（2000年前）下降到19.7%（2011年）（图3）。

　　总体看，他莫昔芬序贯芳香化酶抑制剂的时间，使用他莫昔芬1年内序贯芳香化酶抑制剂的患者有42.9%，2年、3年、4年、5年及6年以上比例依次为20.7%、15.2%、6.7%、11.0%和3.6%（图4）。

　　研究讨论

　　他莫昔芬的治疗意义

　　他莫昔芬仍是乳腺癌内分泌治疗的基石，辅助内分泌治疗5年时间，是目前各指南共同推荐的，但越来越多的数据支持延长内分泌治疗时间可改善生存。

　　ATLAS研究发现，他莫昔芬辅助治疗10年比5年的复发率（10年 617/3428 对5年 711/3418）及死亡率（10年 331对397）明显降低，但真实世界中部分患者因不同原因并未使用5年，更少患者使用时间到达10年，甚至部分患者未接受任何内分泌治疗。

　　无论首次选择他莫昔芬还是芳香化酶抑制剂，都无生存差异，只是副作用不同。绝经后患者首次治疗选择他莫昔芬明显减少，至2011年只占19.7%。他莫昔芬应用2~3年或4.5~6年后，序贯使用芳香化酶抑制剂较常见，特别是低危患者，应用2~3年他莫昔芬后序贯芳香化酶抑制剂2~3年（共5年），可降低复发及延长生存期。我们的研究显示，42.9%的患者使用他莫昔芬1年内选择了序贯芳香化酶抑制剂，是否影响生存，需要进一步分析。

　　研究举例

　　如果把临床试验或指南比作“理想”，临床实践比作“现实”，真实世界研究则成为这两者间的纽带。

　　2010年，一项基于人群的观察性研究（资料来源于埃因霍温癌症登记注册）发现，一半的患者提前中断他莫昔芬或其他内分泌治疗。另一项RWR发现，早期中断（HR=1.26）和未依从内分泌治疗（HR=1.49）是增加死亡的独立预测因素。

　　前期研究部分资料来源于癌症数据库，部分来源于临床实践中处方记录，总之，真实世界中的部分患者并没有长期坚持内分泌治疗。

　　■ 链接

　　乳腺癌信息管理系统

　　华西医院乳腺癌多学科组成立于2007年，同时，也建立了乳腺癌信息管理系统（www.westchinabc.com），并获得了医院伦理委员会的批准，采用前瞻性和回顾性相结合的信息登记方式，记录乳腺癌患者完整的诊疗过程，定期随访和指导个体化康复，了解乳腺癌患者的预后及生存情况，为临床研究和转化研究提供了信息平台。

　　该系统主要记录患者的基本信息、病史、诊断、检查和治疗，长期随访方式包括面谈、门诊、电话或邮件，到目前为止，最长随访时间为15年，术后5年失访率为14%。

　　华西医院乳腺癌多学科组引导的真实世界研究

　　现以HER2与乳腺癌为例（部分结果）说明如何应用真实世界研究。1989~2011年乳腺癌免疫组化检测HER2分布状况发现，HER2（1+）的患者有1279例（19.5%），HER2（2+）的患者有651例（9.9%），其中有363例进一步完成了荧光原位杂交（FISH）检测，HER2（1+）的患者有6.9%为基因扩增，HER2（2+）的患者有33.9%为基因扩增，但是因为只有部分患者进一步行FISH检测，由此推算发现12.3%（238例）的患者失去了接受曲妥珠单抗治疗的机会。如何提高患者的依从性，临床医生能否有所作为呢？这些都为我们学习和实施真实世界研究提供了方法和动力。