晚期NSCLC治疗的实用策略
2013-08-17 12:06:21   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

随着驱动基因研究的进展，这些可操作的位点未来会改变传统的肿瘤分类模式，日本学者真野（Mano）曾定义过“ALKoma（ALK肿瘤）”，或许不久的将来会基于基因型进行分类，由此带来的革命性在于临床试验的设计将完全不同，表现为基于生物标志物进行设计。

　　靶向治疗

　　肺腺癌的驱动基因相对鳞癌更明确，目前已有针对不同驱动基因的药物上市或正在临床研究中。我们熟悉的表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的故事已成为过去，但ALK、BRAF等的故事还在继续。

　　EGFR-TKI

　　多项临床研究均证实，在EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，一线首选TKI，这点毋庸置疑。而对于EGFR野生型患者来说，今年报告的日本DELTA研究和中国CTONG 0806研究均是针对EGFR野生型患者，前者为比较厄洛替尼和多西他赛的亚组分析，后者比较了吉非替尼和培美曲塞的疗效。结果均显示，在EGFR野生型患者中，化疗的疗效优于靶向治疗。这与去年意大利的TAILOR研究结果一致，提示TKI用于EGFR野生型肺癌患者的疗效并不佳。因此，EGFR-TKI用于晚期NSCLC二线治疗，也需要进行EGFR突变检测。

　　中国的FASTACT-Ⅱ研究显示EGFR基因突变阳性患者可能从TKI-化疗交替治疗模式中获益。而IPASS试验和一项中国的小样本随机Ⅱ期研究显示野生型患者化疗加用TKI几乎无获益。个人认为，对于多数已知EGFR突变阳性的NSCLC患者（异质性除外），TKI治疗不需加用化疗；对于EGFR状态未明，但临床特征高度提示有突变的患者，TKI-化疗交替治疗的模式可能获益。

　　ALK

　　间变性淋巴瘤激酶（ALK）在肺癌中的发生频率约3%~7%。对于ALK阳性的NSCLC患者，克唑替尼的Ⅰ~Ⅱ期临床研究（试验1001）显示，随着入组患者的增加，其疗效相对稳定，客观有效率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）在8周时是82.5%，16周时为70.6%，更新的中位无进展生存（PFS）期为9.7个月。但ALK基因的检测还存在很多问题：免疫组化（IHC）方法检测蛋白表达是否适宜？用传统的抗体检测ALK并不能预测疗效；聚合酶链式反应（PCR）需要新鲜标本快速检测；荧光原位杂交（FISH）操作麻烦且价格昂贵。

　　ROS1

　　ROS1基因与ALK基因在结构域上有77%的相似度，其在NSCLC中的发生率约1%。今年报告的Ⅰ期PROFILE 1001试验显示，33例ROS1阳性NSCLC患者，应用克唑替尼治疗后ORR为56%。

　　BRAF

　　今年年会谈及最多的就是BRAF基因，其在NSCLC中的突变频率为1.6%。法国BRF113928研究从近万例患者中筛选出BRAFV600E突变阳性的Ⅳ期NSCLC病例，应用BRAF激酶抑制剂dabrafenib进行单臂的Ⅱ期临床研究，第一阶段和第二阶段均入组20例患者。ORR随着病例数的增加，从早期报告的40%已增至57%。这可能改变NSCLC未来的诊疗模式。

　　维持治疗

　　2009年一项荟萃分析显示晚期NSCLC一线化疗后的维持治疗可降低25%的疾病进展风险和8%的总死亡风险。对于美国目前应用的贝伐珠单抗与培美曲塞两种维持治疗的模式，孰优孰劣？

　　今年津纳（Zinner）报告的PRONOUNCE研究比较了紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗（BEV）继以BEV维持与培美曲塞+卡铂继以培美曲塞维持治疗Ⅳ期NSCLC患者的疗效。研究者选择无4级毒性的PFS（G4PFS）作为主要终点。结果显示，与三药方案相比，两药方案未显示出G4PFS的优势（P=0.61）；有效率（RR，P=0.414）及DCR（P=0.575）均无差异；总生存（OS）也无差异（P=0.615）。个人认为，在疗效和毒性反应无差异的情况下，两药方案在使用方便度和价格方面可能更具优势。

　　个体化化疗

　　美国学者报告了一项基于ERCC1和RRM1的表达设计的个体化化疗临床试验，对照组应用吉西他滨+卡铂，研究组根据两者的表达分为4组，分别给予不同的化疗方案。结果显示个体化治疗与经验性治疗（对照组）PFS和OS无差异，甚至在ERCC1和RRM1均低表达组，对照组PFS更优（P=0.018）。有研究显示，ERCC1检测的重复性差；另外，ERCC1可能因有不同的亚型，其功能还有待研究。因此，目前ERCC1和RRM1作为化疗药物的疗效预测因素并不具有临床指导意义。