晚期结直肠癌的治疗是否已个体化？
2013-08-17 12:05:52   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

目前胃肠道肿瘤个体化的治疗主要有两方面：一是基于靶点途径的治疗；二是基于肿瘤的生物学行为的分层治疗。但尚存在肿瘤异质性、生物标志物检测的稳定性和试验标准化等问题。未来需要更多地依靠基因组学进行分子学分类来指导个体化治疗。

　　生物标志物

　　目前临床应用或正处于试验阶段的结直肠癌（CRC）生物标志物可分为基因突变、微卫星不稳定（MSI）和错配修复缺失（dMMR）、基因签名、基因多态性[如单核苷酸多态性（SNP）]等，但迄今CRC还没有成功的抗血管生成治疗的生物标志物。

　　基因突变

　　与CRC相关的基因突变存在于PI3K-RAS- RAF-MAPK通路上，这些基因的表达在人种间比较一致。我们的研究显示，在183例中国CRC患者中，KRAS突变率为45%，BRAF和PIK3CA的突变率分别为5%和20%。KRAS突变90%发生在第12、13密码子，10%位于第61密码子，均具有临床意义。在原发灶和转移灶中， KRAS突变的吻合度很高。

　　KRAS在转移性CRC（mCRC）中的疗效预测价值已获肯定，但其预后预测价值仍有争议。在mCRC应用EGFR抗体联合化疗的研究（CRYSTAL和OPUS研究）中，KRAS和BRAF均为野生型者治疗反应最佳。KRAS突变者应用EGFR抗体治疗后OS并不获益，尤其在联合5-氟尿嘧啶（5-FU） +亚叶酸钙+奥沙利铂（FOLFOX）化疗方案时，患者生存变差。研究显示，KRAS野生型患者应用EGFR抗体联合化疗，有效率达70%~80%，R0切除率约30%。2009年EGFR抗体的药物说明书中增添了必须检测KRAS基因突变情况的说明。但在EGFR抗体耐药病例中，KRAS突变型只占30%～40%，情况远不是想象得那么简单。

　　超过80%的BRAF突变发生在V600E，且与KRAS基因突变存在排他性，约半数（40%～50%）发生于右半结肠原发灶。BRAF基因的疗效预测价值尚未证实，但在晚期CRC姑息治疗中，BRAF突变患者预后差，在辅助治疗阶段，其预后预测价值取决于MSI状态。

　　PIK3CA突变多发生在第20外显子，少数在第9外显子。常见于右半结肠病灶，且主要发生在转移灶中。回顾性分析显示，在KRAS野生型晚期CRC患者中，PIK3CA突变（外显子20）有预后预测价值。去年一项研究显示，在PIK3CA突变型患者中，服用阿司匹林者生存显著优于未服用者（P＜0.001）；而在PIK3CA野生型患者中，患者生存与是否服用阿司匹林无关。

　　基因签名

　　目前美国已有2个商业化的试剂盒：Oncotype和ColoPrint，但均只有预后预测价值，而无疗效预测价值。

　　药物基因组学与SNP

　　在CRC中，SNP主要用于药物代谢方面，来预测药物的毒性和部分药物的疗效。例如UGT1A1 *28（28位点插入重复）的 SNP检测可预测伊立替康的毒性，7/7纯合子发生腹泻和中性粒细胞减少的风险较高。

　　另一个为二氢嘧啶脱氢酶（DYPD）基因，有30个以上的SNP，但与临床相关的突变较少。该酶的缺乏有种族差异，但DYPD*2A点突变在种族间较一致。今年报告的一项大样本Ⅲ期CRC辅助化疗的研究结果显示，DYPD*2A点突变和D949V突变与5-FU的3级毒性反应增加相关。

　　肿瘤生物学行为

　　在第7版美国癌症联合委员会（AJCC）CRC分期中，根据转移部位将原M1进一步划分为M1a、M1b，提示其预后不同。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC）的指南根据肿瘤生物学行为将晚期CRC患者分为3组，针对不同分组的患者制定不同的治疗方案。

　　基因型分类

　　研究者也在尝试根据分子标志物将CRC分为不同的基因型。今年报告的一项研究根据不同的基因表达谱将188例Ⅰ～Ⅳ期的CRC患者分为3组。62%的B组患者能从5-FU辅助化疗中获益，其特点是99%存在微卫星稳定（MSS），BRAF突变率低（2%），dMMR率低（1%）。