晚期胃癌治疗的实用策略
2013-08-17 12:04:58   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

　今年是胃癌研究领域的“小年”，并没有明显改变规范和指南的研究，但潜在的影响包括几个方面：①同一靶路径不同作用位点的靶向药物作用并不相同；②关注胃癌的异质性，同时关注胃癌人种的差异，随着我国临床研究水平的提高，中国人群疗效的差异并不能完全归因于后续治疗。

　　HER2靶向治疗

　　ToGA研究已明确HER2阳性晚期胃癌患者可从曲妥珠单抗中获益，但这样的人群仅占15%左右；从有效率来看，也并非所有HER2阳性患者均获益；耐药问题也无法避免。今年报告的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼用于一线（LOGiC）和二线（TYTAN）治疗的Ⅲ期研究结果均为阴性。虽然LOGiC研究并未显示联合拉帕替尼有生存获益，但亚组分析却表明亚洲患者和＜60岁患者的OS显著改善。同样TYTAN研究中，紫杉醇联合拉帕替尼二线治疗亦无生存获益，但中国患者的亚组分析显示，无论OS（P=0.0284）还是无进展生存（PFS，P=0.0033），联合组均有显著获益，而日本患者的亚组分析却显示联合拉帕替尼疗效不如单纯化疗。无独有偶，在ToGA研究中也能观察到人群的显著差异。究竟是人群差异还是治疗模式的影响？小分子TKI是否应和化疗药物联合？是否需要应用荧光原位杂交（FISH）检测膜蛋白的表达？这些问题均值得我们深思。

　　另外，今年年会提上日程的一项Ⅲ期JACOB研究入组HER2阳性转移性胃癌患者，旨在比较曲妥珠单抗联合安慰剂或帕妥珠单抗的疗效，中国也参与了该项临床研究。

　　其他靶点治疗

　　今年年会报告了一项比较PARP抑制剂olaparib联合紫杉醇与紫杉醇单药二线治疗复发转移性胃癌的Ⅱ期临床研究，虽然整体人群结果为阴性，但在ATM表达阴性人群中，联合组PFS与OS均有显著获益。

　　对于c-met抑制剂rilotumumab，其联合化疗在晚期胃癌，尤其是c-met高表达患者中的疗效已获Ⅱ期研究证实。考虑到既往多项研究因人群差异或治疗模式的改变产生很多争议，该药的Ⅲ期试验在设计时就分为两项研究进行，均针对MET阳性患者，一项在欧美国家应用三药联合方案（RILOMET-1），另一项则设计为与两药方案的联合，由中国学者主要参与。

　　近年来有关EGFR单抗在胃癌中的研究结果均为阴性。今年年会报告了EXPAND研究中HER2状态和EGFR的表达与患者预后的关系，结果显示HER2阴性组OS、PFS和ORR均不如HER2阳性组。对EGFR的表达进行免疫组化（IHC）评分，发现在190分截点时，两组患者获益完全不同，但在190分以上可评估西妥昔单抗获益的人群只占约5%。胃癌患者中EGFR的高表达是低概率事件，是否需要针对这小部分人群进行前瞻性随机对照研究，可能还需要大家共同的关注。

　　化疗

　　日本报告的SOS研究比较了替吉奥联合顺铂3周或5周方案的疗效，期望获得3周方案非劣效于5周方案的结论。结果显示3周组PFS显著优于5周组（5.5个月对4.2个月，P=0.018），但并未转化为OS获益（P=0.907）。

　　由中国学者徐瑞华教授牵头开展的国内多中心研究比较了国产替吉奥联合顺铂与5-氟尿嘧啶联合顺铂一线治疗晚期胃癌患者的疗效。两组PFS和OS相似，替吉奥组不良反应略高，但无明显差异。该结果与欧美国家开展的FLAGS试验基本一致。但SC101研究观察到了替吉奥联合顺铂的生存获益（14.4个月对10.3个月，P=0.038）。是否与药物质量、人群后续治疗等问题有关，还需要进一步的研究，也期待后续数据的呈现。

　　日本和韩国的研究已证实二线化疗对于晚期胃癌患者的获益，今年一项来自欧美国家的Ⅲ期COUGAR-02研究亦显示多西他赛二线治疗较积极症状控制显著改善生存。因此，东西方间晚期胃癌化疗的差异很小，欧美倾向于三药联合，亚洲基本是两药联合。但若多西他赛作为二线选择，一线是否还会选用多西他赛？对于耐受性差的人群来说，可能两药联合序贯单药治疗是最佳选择；若再联合靶向药物，也需要考虑三药联合的安全性。

　　胃癌异质性

　　胃癌是所有上皮肿瘤中异质性最大的癌肿。以HER2为例，同样的组织标本中有高表达和阴性表达区域，而绝大部分患者只是部分区域表达HER2，另外HER2扩增方面也有差异。所以，美国FDA不建议因单次HER2检测阴性就排除患者HER2阳性的可能。肿瘤发生转移时，如果有条件再次活检，鼓励患者再次活检。