ASCO 2013 晚期卵巢癌治疗进展集萃
2013-07-31 10:35:28   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

化疗和靶向药物是中晚期卵巢癌辅助治疗中的两大利器，二者的不断发展是目前改善卵巢癌患者预后的重要途径。从本次美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的内容来看，二者均有研究报告，内容较丰富，结果值得关注。

　　新辅助治疗

　　中晚期卵巢癌的初始治疗是手术联合化疗的综合治疗。有可能获得满意减瘤者可直接手术，而体弱、肿瘤难以满意切除或难以耐受手术的患者可先行新辅助化疗后再行减瘤术。2010年发表的EORTC 55971研究报告，对于ⅢC和Ⅳ期卵巢癌患者，临床评价初次手术难以实现满意减瘤者，在除外消化道等转移瘤的前提下，与直接手术相比，先行新辅助化疗后手术的生存预后相当，但围手术期并发症明显降低。
　　今年年会报告的一项Ⅲ期随机临床CHORUS研究（摘要5500）的结果再次显示，ⅢC和Ⅳ期卵巢癌直接行初次减瘤术与新辅助化疗后手术的总生存（OS）期相当，结果与EORTC 55971研究一致。

　　如何改善辅助化疗的疗效？

　　在卵巢癌辅助化疗的方案中，紫杉醇联合卡铂仍然是公认的一线方案。如何在此基础上改善疗效、提高生活质量一直是卵巢癌临床研究的热点之一。

　　研究1 本次年会上，欧洲一项国际多中心随机研究在822例ⅠC~Ⅳ期卵巢上皮癌中，比较了术后紫杉醇（每周60 mg/m2）及卡铂[曲线下面积（AUC）为2/w]周疗与标准紫杉醇+卡铂3周疗的疗效（摘要LBA5501）。结果表明，两组无进展生存（PFS）期无差异，但3周组患者在第1、4和7周即每次给药时的生活质量明显不如每周组，且每周组患者的脱发程度、中性粒细胞减少、血小板减少等不良反应的发生明显优于3周组。

　　点评：每周给药的方式并没有改善疗效，但安全性较好，对患者生活质量影响较小，不失为高龄、体弱者一种相对安全的治疗选择。有参会者对卡铂每周给药的方式是否增加卡铂过敏反应的发生率提出了疑问。从研究结果看，试验组过敏反应发生率确实较高（13%对9%），但并没有显著差异，且研究者没有将紫杉醇与卡铂的过敏发生率分开统计，不排除对该结果产生偏倚的可能。目前，研究的OS数据尚不成熟，有待进一步的随访和研究。

　　研究2 本次大会上，比较拓扑替康+顺铂与紫杉醇+卡铂的序贯化疗（A）作为辅助治疗与紫杉醇+卡铂3周疗法（B）的随机研究（摘要5502）表明，A组和B组中位PFS期（14.6 个月对16.2个月，P=0.83）和OS期（44.2 个月对44.8个月，P=0.54）均没有显著差异。

　　点评：在既往的研究报告中，对目前已知的化疗药物间不同组合的序贯治疗或紫杉醇+卡铂中加入第3种细胞毒类药物，均未能改善患者疗效。可见，目前已知的化疗药物仅改变其中的组合很难取得疗效突破。

　　靶向治疗有助于改善疗效

　　近年来，卵巢癌靶向治疗的研究取得了突破性的进展，几项Ⅲ期临床研究表明，无论是一线化疗还是铂敏感或铂类耐药的复发卵巢癌的治疗，化疗联合贝伐珠单抗治疗均改善了PFS。本次ASCO会议上有关卵巢癌的靶向治疗研究表明，无论在辅助治疗还是在复发卵巢癌的治疗中， 靶向治疗的加入均有助于改善疗效。

　　研究1 Pazopanib是一种口服的具有抗血管生成作用的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1， -2，-3，血小板源性生长因子受体（PDGFR）-α/β和c-Kit。

　　今年年会报告了一项包括我国在内的多个国家参与的随机双盲对照Ⅲ期研究（摘要LBA5503），研究纳入Ⅱ~Ⅳ期、减瘤术后经过紫杉类联合铂类化疗至少5个疗程后无进展的卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌患者，随机予以pazopanib（800 mg，1天1次）或安慰剂治疗。中位随访24个月后，pazopanib组PFS较对照组延长了5.6个月（17.9个月对12.3个月，HR=0.766，P=0.0021）。

　　点评：这是目前唯一作为卵巢癌术后化疗后维持用药的口服靶向治疗药物，在Ⅲ期临床研究中显示出延长PFS的作用。而且与贝伐珠单抗的研究（GOG218研究）不同的是，在一线化疗结束后口服pazopanib维持治疗，患者用药方便可在门诊进行，这些特点都显示出该药在卵巢癌治疗中的优势，值得进一步研究。目前OS数据尚不成熟，我们拭目以待。在安全性方面，pazopanib常见副反应为高血压、腹泻、恶心、头痛、乏力和中性粒细胞减少。总体上，试验组中约58%的患者需要减量，而亚洲患者需要减量者达75%。

　　本次会议上，对该研究中亚洲患者的数据进行了单独分析（摘要5512）。共144例亚洲患者参加了这项研究，试验组与对照组的中位PFS均为18.1个月，没有显示出口服pazopanib维持治疗的获益。目前原因尚不清楚，是否因为大部分亚洲患者都有剂量减量，或是样本量较小，这些均有待进一步研究。

　　研究2 一项Ⅱ期随机分组研究探讨了应用口服抗血管生成剂索拉非尼在晚期卵巢癌辅助治疗中的作用（摘要5513）。85例患者的随访结果表明，紫杉醇+卡铂化疗的基础上联合索拉非尼并维持治疗并没有延长PFS，而且副反应较大，有14%的患者因副反应而终止治疗。

　　研究3 靶向药物olaparib是二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制剂。人体内DNA损伤修复过程主要有两种：DNA单链断裂后的碱基切除修复和同源重组修复。正是这两种修复机制保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行。另一方面，如果细胞的两种DNA损伤修复能力都受到抑制则可能促进细胞的凋亡。基于上述理论，在BRCA1/2基因突变的肿瘤中已存在同源重组修复障碍，应用PARP抑制剂后抑制单链断裂的碱基切除修复，则应促进肿瘤细胞凋亡，发挥更强的抗肿瘤作用。

　　在2011年ASCO年会上，英国雷德曼（Leddermann）等报告，口服olaparib维持治疗（400 mg，一天2次）有助于改善铂类敏感复发卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌PFS。本次年会上该研究回顾性分析了患者外周血BRCA1/2胚系突变（gBRCAm）及肿瘤组织中BRCA的突变情况（tBRCAm），并将突变状况与疗效进行了分析，其结果再次验证了上述假设。无论是gBRCAm还是tBRCAm，olaparib组较安慰剂组PFS明显改善，其中gBRCAm者PFS获益最大（11.2 个月对4.1个月，P< 0.001）。无突变者则PFS获益不明显。在安全性方面，olaparib的耐受性好，该研究中有19例患者连续服用olaparib达3年以上。

　　点评：该研究再次向我们展示，只有明确治疗靶点的状况，才有可能做到对症下药，避免靶向治疗药物的滥用。

　　综上所述，晚期卵巢癌的初始治疗首选手术治疗，对于预计难以实现满意减瘤或者体质弱难以承受手术的晚期患者可行新辅助化疗之后再手术，既有助于实现满意减瘤，也有利于减少围手术期并发症的发生，同时不影响患者的生存预后。辅助化疗仍以紫杉醇联合铂类为首选，无论是给药方案的变化还是其他化疗药物的加入，都未能提高疗效。抗血管生成靶向药物的维持治疗可能有利于延长PFS，值得进一步研究。

　　如何提高复发患者再次治疗的疗效仍是卵巢癌治疗的难点，靶向药物的应用为我们带来了希望。靶向治疗药物都有明确的作用靶点，如何明确个体中是否存在药物作用的靶点，即找到预测靶向治疗药物疗效的标志物将为靶向治疗发挥更大的作用奠定基础。