年轻乳腺癌患者要化疗，也要保护卵巢
2012-08-20 18:22:54   来源：医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

　　2008年，在对中国部分省市12万余名适龄女性进行的乳腺癌横断面流行病学调查显示，60.0%的乳腺癌患者确诊时尚未绝经，8.3%的患者 确诊时年龄不足35岁，目前乳腺癌综合治疗后，预后相对较好，生存期较长，因此在关注生存率的同时，生活质量的改善逐渐得到人们的重视。

　　2004年，帕特里奇（Partridge）对957例年轻乳腺癌患者进行的网络调查显示：72%的女性向医生表达过对化疗后生育能力的顾虑，29%的女性在选择治疗方案时考虑到了对生育能力的影响。

　　可见，除乳房保留及重建、腋窝淋巴结低位清扫等手术方式的演进外，化放疗过程中对卵巢功能的保护，同样是满足年轻患者远期生育要求、改善生活质量的重要方面。

　　化疗对卵巢功能的影响

　　化疗作为一种全身性治疗，在直接杀伤肿瘤细胞的同时也对卵巢组织造成损伤，引起卵巢功能一过性或永久性损害，这是引起卵巢早衰的重要原因之一。化疗所致的卵巢功能损伤可表现为月经状态改变，例如月经周期紊乱、闭经及不孕。

　　化疗引起的月经暂时或永久消失被称为化疗致闭经（CIA），目前CIA定义的停经时间多采用比内斯（Bines）标准：开始化疗后1年内，停经 ≥6个月。多数研究以月经状态评估化疗对卵巢功能损伤的程度：化疗后闭经为功能衰竭，月经不规律为功能部分受损，月经规律则为功能正常。

　　诱发卵泡细胞凋亡是化疗引起卵巢功能损害的可能机制。研究显示，患者接受化疗后各级卵泡数目均有减少，甚至出现无卵泡卵巢；除卵泡受损外，卵巢间质也会出现不同程度的纤维化和坏死。

　　卵巢功能损伤的组织学表现为卵泡数量减少及黄体功能丧失，卵泡破坏后，颗粒细胞分泌雌孕激素减少，反馈性促进促性腺激素释放激素（GnRH）分 泌，进而促进血清黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，因此，卵巢功能损伤的另一表现即LH、FSH水平升高和雌激素水平降低。

　　虽然化疗对卵巢的影响和破坏是不可逆的，但化疗并未造成所有卵巢组织和卵泡细胞破坏，且卵巢自身具有储备功能，停止化疗后，部分患者仍然可以恢复卵巢功能。

　　化疗对卵巢功能损害的影响因素

　　化疗对卵巢功能损害的个体差异很大，2002年，明顿（Minton）的研究显示，乳腺癌患者CIA发生率为20%~100%，而1997年， 马斯顿（Mastro）研究显示，早期乳腺癌患者CIA发生率为26%~89%，停止化疗后12%~20%的患者可恢复卵巢功能，可见很多因素都可影响化 疗对卵巢功能的损害。

　　年龄

　　多项研究证实，化疗引起卵巢损伤的程度与患者年龄有关：CIA发生率与年龄呈正相关，CIA发生的时间和月经恢复率与年龄呈负相关。

　　1999年古德温（Goodwin）、2007年加杜奇（Gadducci）的研究都显示，＜40岁的乳腺癌患者CIA发生率低于＞40岁的患 者，但月经恢复率高；2006年，森梅泽尔（Sonmezer）的研究显示，＜40岁的乳腺癌患者化疗后发生闭经时间晚于＞40岁的患者（4~8个月对 2~4个月）。

　　上述研究结果与卵巢储备功能有关，原始卵泡数目随年龄增长而逐渐减少，年长患者原始卵泡储备量少，对抗化疗损害能力较弱，易出现卵泡耗竭。

　　化疗药物

　　药物作用机制的差异造成不同程度的卵巢功能影响，可分为以下3类。

　　对卵巢损害较大药物 例如烷化剂，代表药物为环磷酰胺。环磷酰胺为细胞周期非特异性药物，可同时作用于分裂增殖期细胞、卵母细胞及颗粒细胞，损害较直接。

　　对卵巢损害较小药物 例如5-氟尿嘧啶（5-FU）和甲氨蝶呤等细胞周期特异性药物，原始卵泡多处于静止期，这些药物较少引起卵巢损害。

　　对卵巢损害不明确药物 例如多柔比星等蒽环类药物、铂类和紫杉类。紫杉类药物主要影响纺锤体形成，可能对卵泡细胞影响较小，引起永久性卵巢功能损害的几率较小。

　　化疗方案

　　乳腺癌多采用联合化疗，难以评估单个化疗药物的卵巢毒性，以下举例说明化疗方案中的药物毒性。

　　环磷酰胺 该药卵巢毒性较明确，且与累积剂量呈正相关。1990年，歌德 赫希（Goldhirsch）等的队列研究显示，未行化疗的绝经前乳 腺癌患者，21%的患者在9个月内出现闭经；接受1个周期环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-FU（CMF）方案化疗组中，31%患者出现闭经；6~7个周期CMF 方案化疗组，68%患者出现闭经。

　　蒽环类药物 2005年，温迪（Wendy）等研究显示：应用环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶（CEF）方案的患者，化疗1年后出现闭经几率与 CMF组无显著差异（RR=1.1）。2004年，科西莫 （Cosimo）等对111例绝经前乳腺癌患者的前瞻性研究显示，接受CMF、CEF或表柔比 星+氟尿嘧啶（EF）方案以及包含CEF方案［表柔比星（E）→CMF、E→多西他赛（D）→CMF］的患者，CIA发生率分别为47.4%、45.2% 和58%，各组间无显著差异，提示增加蒽环类药物未增加CIA发生率，对卵巢功能影响小。

　　紫杉类药物 关注该药对卵巢功能影响的研究较少。塔姆（Tham）等研究显示，相对多柔比星+环磷酰胺（AC）方案组，AC→紫衫类（T）组乳腺癌患者CIA发生率明显升高（64% 对 55%），但应用紫杉类药物的患者，停止化疗后月经恢复率并未降低。

　　2010年保尼蒂（Paniti）等比较了CMF、AC和多西他赛+多柔比星+环磷酰胺（TAC）方案的CIA发生率和月经恢复率，结果显示， 化疗后6个月发生闭经的几率以CMF组最低；化疗后3年，月经仍未恢复的比例以AC组最低（32%），TAC组和CMF组分别为43%和77%。

　　我国李惠平等的研究显示：CMF方案化疗患者出现CIA的比例为45.2%，CEF方案为70.1%，含紫杉醇方案为69.2%。

　　以上研究结果提示，紫杉类药物对卵巢功能影响相对较大，但对化疗结束后月经周期的维持更有帮助。

　　小结

　　化疗对女性卵巢功能具有不可逆的损害，但由于乳腺癌激素依赖的特点，卵巢功能的损害部分起到了内分泌治疗的作用。根据患者自身情况，在减轻化疗期卵巢功能损害和增加高危乳腺癌的卵巢抑制之间取得平衡，实现同时改善生存和生活质量，是未来乳腺癌综合治疗的一个关注点。

　　■链接

　　卵巢功能

　　卵巢具有生殖和内分泌两大功能，在产生卵子、维持月经周期的同时，产生雌孕激素和少量雄激素。出生时的卵巢内有约150~200万个卵泡，随着 年龄增长，原始卵泡不断发育成熟并排卵或闭锁，数目逐渐减少直至耗竭，即绝经。卵巢内存留卵泡的数量和质量为卵巢储备功能，随年龄增长而降低。

　　卵巢功能评估方法

　　月经状态、卵巢组织活检、LH、FSH及雌激素等激素水平测定、B超下卵巢体积和卵泡计数以及抗苗勒氏管激素（AMH）皆为卵巢功能评估方法。 闭经超过3个月、FSH＞310 mIU/ml可定义为卵巢功能受损，月经初潮至35岁间发生闭经且有FSH升高及雌激素降低等特征为卵巢早衰。