BRAF 靶向癌症治疗
2012-05-30 08:55:26   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

背景

dabrafenib 是一种 BRAF 激酶抑制剂，其选择性地针对 BRAF 突变。 研究目的是在不可治愈性实体瘤患者（尤其是黑色素瘤患者和未经治疗的无症状脑转移瘤患者）中评估其安全性和耐受性，并确定 2 期试验的推荐剂量。

方法

我们于 2009 年 5 月 27 日至 2012 年 3 月 20 日间在澳大利亚和美国的 8 个研究中心开展了 1 期试验。 适格患者患有可治愈性实体瘤，均年满 18 岁且器官功能尚可。 在研究后期，由于该疗法在野生型 BRAF 患者中缺乏活性，BRAF 突变为纳入研究所必需。 我们使用了加速剂量滴定法，首次剂量队列在为期 21 天的周期内每天接受 12 mg dabrafenib。 一旦确定剂量，我们将队列扩大至 20 名患者。 在初始数据的基础上，我们选择了 2 期推荐剂量。 我们在具有 BRAF 突变肿瘤的患者中研究了 2 期推荐剂量的疗效，这些患者包括三个队列中的非 Val600Glu 突变患者：转移性黑色素瘤、黑色素瘤及未经治疗的脑转移瘤、非黑色素瘤实体瘤。 本试验已在 ClinicalTrials.gov 登记，编号为 NCT00880321。

结果

我们招募了 184 名患者，其中 156 人患有转移性黑色素瘤。 最常见的治疗相关不良事件为 2 级或以上皮肤鳞状细胞癌（20 例，11%），疲劳（14 例，8%）及发热（11 例，6%）。 13 名 (7%) 患者有必要减少剂量。 无死亡或不良事件导致的停药，140 名 (76%) 患者的非治疗相关不良事件超过 2 级。 剂量增加至每天两次，每次 300 mg，未记录到最大耐受剂量。 在安全性、药代动力学和应答数据的基础上，我们选择的 2 期推荐剂量为每天 2 次，每次 150 mg。 在 36 名具有 Val600 BRAF 突变的黑色素瘤患者中，25 例 (69%, 95% CI 51·9—83·7) 报告对 2 期推荐剂量有所应答，18 例 (50%, 32·9—67·1) 应答得到确认。 27 名具有 Val600Glu BRAF 突变的黑色素瘤患者中，有 21 例 (78%, 57·7—91·4) 发生应答，15 例 (56%, 35·3—74·5) 应答得到确认。 在具有 Val600 BRAF 基因突变的黑色素瘤患者中，应答具有持久性，17 名 (47%) 接受治疗的患者应答超过 6 个月。 在非 Val600Glu BRAF 突变的患者中记录到应答。 在十名黑色素瘤和未经治疗的脑转移瘤患者中，有九例脑部病变的体积减小。 在 28 名具有 BRAF 基因突变的非黑色素瘤实体瘤患者中，在胃肠道间质瘤、甲状腺乳头状癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和大肠癌中可见明显的抗肿瘤活性。

结果解读

Dabrafenib 是 Val600 突变型 BRAF 的活性抑制剂，其在实体瘤患者中具有安全性，在黑色素瘤、脑转移瘤和其他实体瘤患者中可见明显应答。

Falchook GS, Long GV, Kurzrock R, et al. Dabrafenib in patients with melanoma, untreated brain metastases, and other solid tumours: a phase 1 dose-escalation trial. The Lancet. 2012;379:1893-901.