应注意规避新辅助化疗对手术的影响
2012-05-27 11:31:44   来源：医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

可切除结直肠癌肝转移患者术前行新辅助治疗是否能够增加患者的无病生存（DFS）和总生存（OS）？这个争论由来已久，截至目前，仍没有令人信服的随机对照试验（RCT）结果来解决该争论。

　　首先，让我们了解一下“可切除结直肠癌肝转移”的定义。20年前，只要肿瘤巨大、位置不好、多发病灶都被认为是不可切除的。在EORTC-40983 试验中，把＞4个病灶定义为不可切除。而当前，普遍被接受的可切除定义是：残余肝组织至少大于30%，肝外病灶都可R0切除。

　　两种声音

　　主张进行新辅助化疗的医生认为,在肝转移灶切除之前进行新辅助化疗，能够：①消除存在的亚临床病灶，减少微转移；②筛选有效的化疗方案，为手术后的辅助治疗提供依据；③缩小肝转移病灶的大小，提高R0切除率，保留更多的肝组织；④利用对新辅助化疗的反应性预测患者的预后。

　　反对进行新辅助化疗的医生则认为：①新辅助化疗造成的肝损害会增加肝切除术后的合并症；②如化疗无效，造成肿瘤进展，会使患者失去手术切除的机会，影响预后；③若化疗后肝转移病灶消失，则患者失去R0 切除的机会。

　　支持进行新辅助化疗的证据主要来自于EORTC-40983研究。 这项Ⅲ期RCT研究提示，接受新辅助化疗＋手术＋辅助化疗的患者，与单纯接受外科 手术治疗的患者相比，其3 年无进展生存（PFS） 提高8.1%，具有显著差异。该项研究结果支持可切除结直肠癌肝转移患者进行围手术期的治疗。但 是, 其中的不足是此项研究的结果是围手术期治疗加手术切除与单纯手术治疗的比较, 不是单一比较是否行新辅助化疗对患者预后的影响。

　　2010年，《外科学年鉴》（Ann Surg）发表的研究对单发、异时性结直肠癌肝转移是否行新辅助治疗给出了否定答案。这项回顾性研究中，术前是 否行新辅助治疗的患者3年和5年的DFS及OS都没有显著差异。即使是EORTC-40983研究，2012年重新分组分析显示，围手术期化疗仅在癌胚抗 原（CEA）升高及体能状况（PS）评分正常的患者中获益，对于其他患者并无显著获益。

　　指南的不同建议

　　美国国立综合癌症网络（NCCN）在2012版的《结直肠癌治疗指南》中并没有给出标准答案。指南指出，对于可切除的结直肠癌肝转移患者，术前行或不行新辅助化疗都是可行的。

　　欧洲结直肠癌转移治疗组建议，若患者存在5 个复发危险因素（详见B2版理论依据部分）中的1 个以上因素时，就应该对患者进行新辅助治疗。

　　新辅助化疗对手术的影响

　　肝实质损伤 术前化疗引起的非肿瘤部位的肝实质损伤可能增加围手术期并发症，甚至导致患者无法接受手术治疗。肝实质损伤包括肝窦血管损伤、脂肪性肝炎、肝脏脂肪变性。

　　肝窦血管损伤是一种常见的化疗相关并发症，表现为肝窦血管扩张出血，肝窦周围肝细胞坏死，肝窦纤维化及静脉闭塞。研究表明，在术前接受以奥沙利铂为主化疗的患者，超过50%会出现肝窦损伤。目前文献报道肝窦血管损伤不会增加围手术死亡率，但是可能会增加手术并发症。

　　脂肪性肝炎是另一种常见的化疗并发症，主要是由于使用伊立替康引起，在肥胖患者则更易出现。

　　肝脏脂肪变性是指肝细胞内的脂肪聚集，目前的研究显示，所有的结直肠癌肝转移的术前化疗药物都可能会引起肝脏脂肪变性。现有循证医学证据显示，术前化疗所致肝脏脂肪变性也增加术后并发症，尤其是拟行大范围肝切除或需要输血的患者。

　　伤口并发症 术前化疗联合靶向治疗可以提高病灶反应率，但靶向药物同时也引起一些不良反应。抗血管生成药物贝伐珠单抗会增加伤口并发症，并有可能增加吻合口瘘的发生。

　　病灶消失 新化疗药物及靶向药物的应用，使化疗的有效性越来越高，加上有时化疗周期过多，都会导致转移病灶消失。但是，影像学上 的病灶消失并不代表真正意义上的病理完全缓解。研究表明，影像学消失的病灶经手术切除后，有80%以上的患者仍可见肿瘤残存。即使术中无法发现病灶，在后 期的随访中仍旧会出现原位复发。目前，大多数学者认为，术前化疗应尽量避免肝转移病灶消失。如果可能，对于影像学消失病灶，若术中发现仍有残留瘢痕，应一 并切除。

　　如何规避新辅助化疗对手术的影响

　　制定合理的化疗周期数目 目前，术前化疗到底应进行多少周期尚无定论。有文献报告，术前化疗＞6个周期的患者，术后并发症发生率 显著高于术前化疗＜6个周期的患者；接受术前化疗的患者，术后并发症发生率显著高于未接受化疗的患者。术前化疗＜9个周期的患者，病理缓解情况与术前化 疗＞9个周期的患者相比，无显著差异，且术前化疗≥9个周期是术后肝功能不全的唯一危险因素。此外，术前化疗后病灶消失也与长周期化疗有关。

　　因此，对于肝转移灶可切除患者，可先给予2~3个月（4~6个周期）新辅助化疗后再手术切除，但应在化疗较少周期后（＜4周期）及时复查，对于化疗效果较好、病灶迅速减小的患者应尽快行手术切除，以避免继续化疗导致病灶消失。

　　制定合理的化疗与手术间歇时间 理论上，术前化疗后延长休息时间有利于肝脏可逆性损伤的恢复。研究显示，术前应用奥沙利铂的患 者，平均停止化疗6.5个月后肝窦损伤消失。用吲哚靛青绿储留率（ICG R15）来评价化疗后肝脏恢复情况，结果显示，患者的ICG R15值在停止化 疗2~4周后有明显改善，停药4~8周或更长时间则无更显著改善。

　　因此手术应在化疗后5周进行，可以降低并发症的发生。但是，过长的间歇时间可能会造成疾病进展。因此，手术间歇时间的选择应该在肝脏恢复与疾病进展间达到平衡。

　　综上所述，对于可切除的结直肠癌肝转移患者，在没有循证医学得出最终结果之前，我们主张个体化治疗、多学科合作。在没有高危因素的情况下，考虑手术直 接切除，在有高危因素时，可行新辅助化疗，但是一定要注意选择合理的化疗方案、化疗周期和化疗手术间歇时间，以避免病灶的消失，减少并发症的发生。只有这 样患者才能在规范治疗中获益。[0520301]

　　“医学是科学，还是艺术？有人说，艺术占90%，科学占10%。我们说权威的指南是科学，医生的操作、病人的具体情况就是艺术。但是，在临床工作中，我们希望，科学多一些，给患者带来获益。”——季加孚