乳腺癌靶向HER2诊疗的进展与困惑
2012-05-20 16:17:12   来源：   作者：  评论：0 点击：

人表皮生长因子受体2（HER2）检测及曲妥珠单抗的临床应用是转化医学一个成功的范例，但目前仍存在一些问题。2012年《HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识》（以下简称《共识》）讨论稿主要解决了以下几方面的问题。

　　HER2检测

　　考虑到HER2是乳腺癌重要的预后指标和抗HER2靶向药物的疗效预测指标，对每例患者都应常规检测HER2。HER2阳性的定义是标准免疫组化 （IHC）（+++）或荧光原位杂交法（FISH）、显色原位杂交法（CISH）、银染原位杂交法（SISH）任意之一为阳性。

　　在乳腺癌发展过程中，可能出现HER2靶点的变化。当发生以下状况，如患者病情发展不符合HER2阴性者特点而可能是HER2阳性者，或复发转移者治疗中为争取治疗机会时，建议行HER2重新检测。提倡原发病灶再活检，可用IHC或FISH检测。

　　解救治疗及进展后的治疗策略

　　既往研究已证实，曲妥珠单抗与多种化疗药物联用治疗HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的有效率较高。对于管腔B（Luminal B）型患者，曲妥珠单抗可与内分泌治疗联用，延长患者无进展生存（PFS）期和无病生存（DFS）期。

　　依据多项临床研究结果，当曲妥珠单抗治疗后疾病进展时，可保留曲妥珠单抗并改用其他化疗药物或拉帕替尼，以及改用卡培他滨联合拉帕替尼方案，仍可能改 善患者总生存（OS）。因此，应当区分原发耐药和继发耐药，对于原发耐药者应换用靶向药物，而对继发耐药者可考虑调整化疗用药，若患者体质较差可采用双靶 向药物治疗。

　　辅助治疗和新辅助治疗

　　曲妥珠单抗已成为HER2阳性乳腺癌的标准辅助治疗用药。HERA研究结果表明，曲妥珠单抗可以有效改善DFS。因此，《共识》提出，HER2阳性乳 腺癌辅助治疗方案推荐多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗（AC-TH）方案，也可采用多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗（TCH）方案；曲妥珠单抗的 使用时机为化疗结束后，亦可用于辅助治疗结束后处于无病状态者。但目前有关曲妥珠单抗辅助治疗仍有一些困惑，具体如下。

　　能否用于直径＜1 cm的肿瘤？ 有研究表明，HER2阳性是淋巴结阴性小肿瘤的不良预后因子，1～10 mm 肿瘤复发率为15%～30%，HER2过表达者的无复发生存率及OS率均低于HER2阴性者。而HERA研究提示HER2阳性者无论肿瘤多大均能从曲妥珠 单抗治疗中获益，因此对HER2阳性小肿瘤可考虑应用曲妥珠单抗。

　　辅助方案如何选择？ 对于高危患者，应用TCH或AC-TH；对中低危患者可在4个周期TC方案化疗后序贯曲妥珠单抗治疗。

　　对术后数年无复发者能否再用？ HERA研究显示，对于术后3年内未复发的HER2阳性者，曲妥珠单抗仍有益，但一般不超过5年，对于超过5年者应重新进行原发病灶的HER2检测。TEACH研究则证实拉帕替尼辅助治疗对于术后无复发的HER2阳性者没有显著益处。

　　疗程超过1年是否更有益？ HERA研究的中期分析显示，曲妥珠单抗连用2年组与1年组的PFS无显著差异，目前研究尚未得出最终结论。

　　能否短程使用？ Fin-Her研究证实，短期（9周）曲妥珠单抗不能使DFS得到显著改善。

　　能否单用拉帕替尼？ ALTTO研究比较了单用拉帕替尼及曲妥珠单抗序贯拉帕替尼两种方案对于HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗疗效，结果前者疗效劣于后者。

　　新辅助治疗疗效？ NOAH研究显示，含抗HER2方案的新辅助治疗能显著提高病理学完全缓解（pCR）率。

　　目前乳腺癌研究及临床诊疗中仍存在诸多问题，如发病机制中复杂的信号通路，HER2检测标准不统一，生物标志物缺乏等。虽然目前转化医学取得了一些成果，如循环肿瘤细胞（CTC）等，但作为实验室与临床之间的桥梁，转化医学仍待得到进一步发展。