卵巢恶性肿瘤的靶向治疗
2012-03-01 19:31:44 来源：医学论坛网 作者： 评论：0 点击：
“在大多数靶向药物的治疗应用中，靶子活性与肿瘤的相关性随整体人群的变化有很大波动，我们亟需一种高度预测性的生物标志物。”
抗血管生成抑制剂的应用
血管生成对肿瘤的形成过程至关重要，随着研究的不断深入，人们已清楚地认识到肿瘤新生血管的形成、发展的机制和过程，大量针对血管形成机制的分子靶向药物应运而生，且其中许多药物已被应用于临床肿瘤的治疗，一部分已成为肿瘤治疗的常规用药。
卵巢恶性肿瘤一直被认为是一种依赖于血管生成的肿瘤，贝伐珠单抗是针对血管内皮细胞生长因子（VEGF） 的单克隆抗体，也是最早应用于临床的抗血管生成药物。既往大量临床前研究已表明贝伐珠单抗在卵巢癌治疗过程中的重要作用，此后一系列有关贝伐珠单抗治疗复 发卵巢癌的临床Ⅱ期试验，及其作为复发卵巢癌和一线辅助治疗的Ⅲ期临床试验（包括GOG-0218研究、ICON7研究和OCEANS研究）已证实，在传 统化疗中加用贝伐珠单抗可有效延长卵巢癌患者的PFS期。尽管目前全球的研究集中在贝伐珠单抗联合不同化疗药物、不同生物制剂治疗不同人群、不同肿瘤期的 作用，但其对OS的影响尚未知。阿柏西普（aflibercept）是一种针对VEGF的IgG融合蛋白，目前也已被列为联合化疗应用的分子靶向药物。
对抗VEGF分子靶向抗体药物耐药机制的研究使得研究者们发现了其他许多潜在的分子靶向治疗药物。这些研究集中在多激酶抑制剂如帕唑帕尼、 BIBF-1120、西地尼布（cediranib）、AMG-386、XL-184、AZD 6474等的临床Ⅱ期和Ⅲ期试验。有研究表明，在对卵巢癌 患者应用抗血管生成药物治疗时，患者选择至关重要，卵巢癌的种类和血清肿瘤标志物水平可协助判断抗血管生成药物的疗效。
抗血管生成治疗的新方向
血管形成是一个复杂的、高度调控的过程，深入研究肿瘤血管形成的分子机制有助于发现血管形成的靶点及抗血管形成因子。目前一些抗血管因子的药物正被应用于临床试验并已显示出抗肿瘤活性的前景，但即使某些药物治疗效果显著，也限于特定的生物条件。
在大多数靶向药物（例如贝伐珠单抗、西妥昔单抗）的治疗应用中，靶子活性与肿瘤的相关性随整体人群的变化有很大波动。因此，鉴于治疗高成本和可能出现的相关毒性，我们亟需一种高度预测性的生物标志物。
同时，抗血管生成靶向药物即使出现期待的抗肿瘤效应，由于耐药性的出现也会最终使得肿瘤进一步生长和恶化。引起固有或获得性抗血管内皮生长因子 耐药的可能通路包括非受体激酶、其他生长因子[包括纤维母细胞生长因子（FGF），白细胞介素8（IL-8）等]、转录抑制因子（如EZH2）、 NOTCH家族、促血管生成素（Ang）及其受体Tie构成的Ang-Tie系统，除此之外，肿瘤脉管系统的复杂性也参与其中。内皮细胞是肿瘤血管形成的 关键，一些其他细胞类型也直接或间接参与其中，包括血管外膜细胞、血小板、肿瘤相关纤维原细胞、肿瘤细胞、巨噬细胞等。尽管肿瘤血管形成的复杂机制难以理 解，但其依然为有效抗血管治疗提供了机会。
作者：北京大学人民医院 赵丽君 王春芳 祁文娟 张静 李琦 周敬伟 李明珠 魏丽惠
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