2011年胰腺癌进展回眸
2012-02-11 10:13:14   来源：中国医学论坛   作者：  评论：0 点击：

胰腺导管上皮细胞癌（简称胰腺癌） 是一种致死性极高的疾病（发病率/死亡率为1/0.95）。2011年最新全球肿瘤统计资料显示，其发病率逐年升高，预计2011年将有26.6万例患者 死于胰腺癌。胰腺癌已成为一种严重危害人类健康的疾病，越来越多的学者加入胰腺癌的研究领域，使相关研究取得了重大进展。本文回顾2011年胰腺癌从基础 到临床的研究进展，以期为胰腺癌诊治和进一步研究提供些许思路。

　　转化性研究

　　随着生物医学研究的不断进步，研究方法和技术的创新，胰腺癌的基础和转化性研究取得重大进展，某些研究成果甚至颠覆了传统观点，为胰腺癌的预防、诊断和治疗提供了新的思路和方法。

　　早期诊断标志物

　　胰腺癌的发生与发展是遗传和表遗传突变不断积累的过程。近年来，全基因组测序研究显示从胰腺癌发生至患者死亡须历经约20年, 这颠覆了胰腺癌在早期 即发生转移的传统观点，提示医生将拥有一个很宽的时间窗对胰腺癌进行预防、早期诊断和治疗。故须加强胰腺癌早期诊断标志物的研究。

　　目前，早期诊断标志物的研究主要包括：① 抗体微阵列平台，学者发现血清蛋白中差异表达c-MET与胰腺癌患者的分期及其存活率等密切相关；② 微小 RNA（miRNA） ， 研究表明miRNA-196a、miRNA-200a和b在胰腺癌患者的血清中高表达，可能成为早期诊断的标志物；③ 基因标 志物，学者发现8个分布于3个染色体区　　域的单核苷酸多态性（SNP）与胰腺癌的发病风险增高相关；两个SNP 位于染色体13q22.1的非转录区及 Kruppel样转录因子KLF5和KLF12之间；KLF5在胰腺癌中过表达，介导非KRAS/RAF/MAPK/ERK 信号传导通路；④ 蛋白标志 物，学者发现UL结合蛋白2（ULBP2）与糖类抗原-199（CA-199）联合诊断胰腺癌结果最佳；⑤ 胰液中的标志物，研究显示基质金属蛋白酶 9（MMP-9）在胰腺癌患者的胰液中表达上调，提示其可能成为胰腺癌早期诊断的标志物。

　　胰腺癌早期诊断标志物的研究已取得一定进展，但相关研究多为回顾性研究，且缺乏这些标志物早期诊断胰腺癌的敏感性、特异性及安全性数据，这仍有待更为 深入的临床研究验证。虽胰腺癌目前仍无特异性和敏感性均较高的早期诊断标志物，但因为此类研究意义重大，故其已成为胰腺癌研究的热点，相信随着转化医学研 究的不断深入，不远的将来将取得突破。
预后及疗效预测因子

　　在个体化治疗中，预后和疗效预测因子的研究占有重要地位。2011年，胰腺癌预 后和疗效预测因子的研究进展主要包括以下几点：① Mc Williams 等在940 例患者中筛选出9个可预测吉西他滨疗效的SNP，其中基因 PYCARD（rs6507115）和MAPRE2（rs8056505）与疗效显著相关，提示其可能成为吉西他滨的疗效预测因子；②在一项关于厄洛替尼 的Ⅲ期临床研究中，研究人员分析了K-ras 外显子2的突变、表皮生长因子受体（EGFR）表达、PTEN 表达、EGFR内含子1多态性和EGFR外 显子13 R497多态性等多个指标，结果显示只有K-ras突变与生存获益相关，提示K-ras突变可能是厄洛替尼的疗效预测因子；③ 胞苷脱氨酶 （CDA）可灭活吉西他滨，CDA 相关的生物标志物可预测吉西他滨疗效及相关的毒性反应；CDA血浆水平低的患者可获得较长的生存期；④循环肿瘤细胞 （CTC）阳性的患者中位无进展生存（PFS）期较阴性者显著缩短，提示CTC可作为胰腺癌的独立预后因子。以上各项研究均为回顾性研究，如何将预后和疗 效预测因子的检测加入前瞻性Ⅲ期临床研究，还须研究者更加周密地设计临床试验。

　　临床个体化治疗研究

　　Beatty GL等发表在《科学》（Science）杂志的研究显示，活化CD40可激活胰腺癌组织中的巨噬细胞，逆转肿瘤的免疫抑制，且可促进胰 腺癌间质的降解，增加癌组织中吉西他滨的浓度，完成高效的抗肿瘤反应，并延长了患者的生存期。《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）报告的一项 关于白蛋白+紫杉醇+吉西他滨治疗胰腺癌的研究也显示，通过靶向SPARC，可减少胰腺癌间质的纤维化，将癌组织中吉西他滨的浓度提高2.1倍，使晚期胰 腺癌患者的总生存（OS）期超过了1年，这是具有里程碑意义的个体化治疗临床转化性研究。

　　以上研究为未来的胰腺癌临床研究带来了新启迪：①胰腺癌作为一个整体，除癌细胞外，作为肿瘤微环境的间质也在其发生发展中起着重要作用，故除针对癌细 胞进行治疗外，改善肿瘤微环境的治疗也将成为一个新的治疗策略；②逆转免疫抑制是胰腺癌治疗的重要内容；③肿瘤组织中药物浓度过低可能是胰腺癌治疗效果不 佳的重要原因，故提高肿瘤组织中药物的浓度将成为胰腺癌的重要治疗策略。

　　临床研究

　　胰腺癌的临床研究取得了一定进展，但与其他肿瘤相比仍较为滞后。2011年美国国立综合癌症网络（NCCN）胰腺癌诊治指南中有几个亮点值得注意：① 更强调诊治过程中的多学科合作，特别是病理证实的病例；②强调对体能状态进行全面评估，包括美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、疼痛控制、胆道是否通畅 及患者的营养摄入情况；③在推荐吉西他滨为基石治疗的同时，重新认识了氟尿嘧啶类药物（如5-FU及卡培他滨）在胰腺癌治疗中的地位，尤其是在选择二线治 疗时；④更多鼓励医师推荐患者参加临床研究。

　　外科治疗

　　目前，外科手术是根治胰腺癌的唯一方法，但仅约15%的胰腺癌患者在诊断时可接受手术治疗。近来，胰腺癌的外科治疗也取得一些进展，主要有以下3 点：① 关于胰腺十二指肠切除术（Whipple）与保留幽门的胰十二指肠切除术（PPPD）的选择，研究显示PPPD 手术的术后并发症较 Whipple 手术减少；但须注意PPPD 手术的适应证，根治性切除（R0）是选择该手术方式的前提，当肿瘤侵犯十二指肠或者第5、6 组淋巴结时， 应选择Whipple 手术；② 关于肠系膜上-门静脉切除重建，对于有门　　脉系统受侵犯的患者，联合进行肠系膜上-门静脉切除术有可能获得R0，但目 前仍存在争议；③ 关于淋巴结的清扫范围，为尽可能地根治肿瘤，20世纪许多医学家提倡扩大淋巴结清扫，但在胰腺癌中，多数研究显示扩大清扫淋巴结并不能 改善患者生存和生活质量。

　　虽胰腺癌的外科治疗已取得一定进展，但目前仍缺乏统一的手术指征，且基于血管切除重建和扩大淋巴清扫的扩大术式是否能给患者带来益处仍有争议。日本学者主张较大范围的手术，欧美学者则持保留意见，故标准的手术方式还须进一步的Ⅲ期临床研究证实。

图1 保留幽门的胰十二指肠切除术（PPPD）的切除范围（蓝色区域）   图2 行保留幽门的胰十二指肠切除术后将剩余的胰尾与小肠相连

内科治疗

　　研究证实，术后辅助治疗能延长患者生存期，但对于最佳辅助治疗方案仍存争议，北美学者倾向于先同步放化疗，然后化疗，而欧洲学者倾向于以化疗为主。可切除胰腺癌的术后标准治疗应包括辅助化疗，对于体能状态较好的患者，还可考虑以吉西他滨为基础的联合化疗；对于体能状态不佳者主张吉西他滨单药治疗，2011年的NCCN指南增加了5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙（CF）方案作为吉西他滨之外的一种选择。

　　85%的胰腺癌患者诊断时已处于晚期，故晚期胰腺癌的姑息治疗在胰腺癌治疗中占有重要地位。既往将转移性胰腺癌和局部进展期胰腺癌统称为晚期或进展期胰腺癌，在临床研究中也多将其同时纳入，但近年来的临床研究逐渐将二者分开。

　　1. 局部晚期胰腺癌：是指肿瘤包绕肠系膜上动脉、腹腔干或肠系膜上静脉或门静脉汇合处，同时无远处转移，约25%的胰腺癌患者诊断时为局部进展期， 中位OS期约为9个月。局部晚期胰腺癌的治疗尚存争议，2011年也并未取得较大进展。根据既往研究，E4201 研究和FFCD-SFRO 研究结果不 同，北美倾向于采用同步放化疗方案，欧洲则倾向于吉西他滨单药治疗。故如何优化同步放化疗方案和选择合适的患者成为进一步研究的方向。2008年启动的多 中心Ⅲ期临床研究LAP-07 的结果备受期待。综合目前的各项研究，对于局部进展期胰腺癌中体能状态（PS）评分较好且远处隐匿转移可能性较小的患者， 同步放化疗益处可能较大；对于一般状况较差的患　　者，考虑到病情进展迅速，且同步放化疗毒性较大，单药吉西他滨是推荐的治疗方案。

　　2. 转移性胰腺癌：约60%的胰腺癌患者诊断时为转移性胰腺癌，其常见转移部位为肝脏、肺和骨。2011年，转移性胰腺癌的临床研究取得较大进展。 在日本和中国台湾进行的GEST 研究结果显示，替吉奥（S-1）单药并不劣于吉西他滨单药，且前者可口服给药，血液学毒性反应较小。另一项运用白蛋白+ 紫杉醇+吉西他滨治疗晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究取得重大突破，联合方案治疗者的OS期为12.2个月，突破了1年，且对于高表达SPARC蛋白的患 者，白蛋白+紫杉醇+吉西他滨组的OS可达17.8个月。目前，白蛋白+紫杉醇+吉西他滨治疗晚期胰腺癌的Ⅲ期临床研究正在进行中。以上结果显示，根据胰 腺癌患者的病理或者分子特征选择合适药物的个体化治　　疗仍是未来的研究方向。

　　3. 分子靶向药物治疗：关于胰腺癌靶向治疗的研究总体上并未能取得突破，但有部分小样本的临床研究取得了一些进展。厄洛替尼+帕尼单抗双重抑制 EGFR信号传导通路联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌进行了Ⅱ期临床研究，可显著延长OS 期（8.4个月对4.0个月）。该研究显示，三药联合可作为晚期胰 腺癌的一线治疗方案之一，但须进一步的大样本Ⅲ期临床研究的证实。此外，通过生物标志物（K-ras）选择三药联合方案的适宜人群研究仍在进行中。另一项 关于靶向胰岛素生长因子受体1（IGFR-1）单克隆抗体的Ⅱ期临床研究结果显示，ganitumab（IGFR-1单克隆抗体）联合吉西他滨可增强吉西 他滨的疗效，改善进展期胰腺癌患者的预后，现在相关Ⅲ期临床研究正在进行中。胰腺癌分子靶向药物的临床研究并无大突破，应寻找更好的靶点和靶向药物，且在 设计分子靶向药物的临床研究时，应寻找更合理的治疗模式和选择更特异性的患者，真正实现个体化靶向治疗。
放射治疗

　　尽管放疗在胰腺癌的 综合治疗中存在争议，但随着放疗技术的进步和临床研究的规范，放疗在胰腺癌治疗中的地位将逐步确立。对于体能状态良好的局部晚期胰腺癌患者，以吉西他滨或 5-FU/CF 为基础的同步放化疗，即在放化疗前或后行吉西他滨或5-FU/CF 的全身化疗，已成为2011年NCCN指南推荐的治疗方案之一。

　　展望

　　近年来，肿瘤诊治已取得巨大进展，但关于胰腺癌诊治的进展仍有限，胰腺癌患者5年OS率仅从2%升至5%，而胰腺癌的发病率在快速上升。突破胰腺癌诊 治瓶颈的希望在于：立足基础研究，深入理解胰腺癌发生发展的机制，从而对其进行预防和早期诊断；须对胰腺癌患者进行更加全面的评估（包括分期和体能状 态），在此基础上选择个体化治疗方法（包括手术、内科治疗和放疗等）；开发胰腺癌治疗的新靶点和新药物，最终达到延长患者OS期和提高生活质量的目的。

作者：上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学胰腺癌诊治中心崔玖洁王理伟