一个用于多发性骨髓瘤的第三代免疫衍生工具
2011-09-17 15:44:15   来源：   作者：  评论：0 点击：

在过去的十年中，增加免疫衍生工具的使用（IMiDs）沙利度胺和雷利度和第一类蛋白酶抑制剂硼替佐米极大地改变多发性骨髓瘤的自然史^（ MM）2，新型制剂，最初批准用于治疗复发或耐火材料（REL / REFR）MM，实际使用前期移植和nontransplant符合条件的患者诱导治疗的一部分，和正在进行的研究，以评估在额外的治疗阶段，巩固和维护，如他们的作用^{3 ， 4} ，但是，几乎所有的代理商这些新类治疗的病人不可避免地随着时间的推移发展产生耐药性，并最终复发。 导致耐药性的机制在很大程度上是未知的。 最近有人提出过表达和突变β5的蛋白酶体活性，并激活Wnt信号/β- catenin的信号⁵可能与耐火度硼替佐米和雷利度，分别为。 患者未能硼替佐米和雷利度胺有一个非常惨淡的临床前景，并代表一个未满足的医疗需要。

Pomalidomide（CC - 4047）是一种新的IMID的体外活性增加 （参见图）相比，沙利度胺雷利度，这对通过多种机制，包括通过caspase - 8的诱导凋亡，减少扩散，抑制抗MM效应NF -κ活化，减少基质细胞刺激细胞因子的分泌，并抑制血管生成。

在REL / REFR的MM患者的单一代理的安全性和毒性的pomalidomide个人资料，初步探索出在两个试点阶段的研究，通过28天的周期28成立的最大耐受剂量为2毫克，每天在第一天，5毫克隔日^{6 ， 7}在随后的两个研究REL / REFR的MM招收患者，治疗后1至4前行，包括耐火度来那度胺，打捞pomalidomide在2毫克/天治疗，连续28天的联合循环低剂量地塞米松^{8 ， 9}在一项研究中，整体至少部分缓解率（PR）为63％，其中33％完全缓解或非常好的部分反应（VGPR），中位无进展生存期（PFS ）为11.6个月。 ^， 8前雷利度难治性患者中，PR或更好的是在32％到40％不等，这表明缺乏雷利度胺和pomalidomide之间的交叉耐药性^。 9

这些可喜的成果提供^了 1对于花边等，旨在评估在双耐火度（定义为治疗或停止治疗后2个月内进展），雷利度胺和硼替佐米患者两个不同pomalidomide剂量的疗效研究的基础上。为此，70谁收到的6前疗法的患者中位数（范围2-11）参加在两个连续的阶段2 pomalidomide随着连续在任28天的周期在4或2毫克的剂量为每日试验地塞米松40毫克，1天，8，15和22。 至少在4毫克和2毫克同伙的最小响应率分别为49％和43％，包括VGPR和公关率分别为28.5％和26％。 PR或更好，这些值将出现稍低于先前公布的一系列雷利度难治性患者，观察到的低^{8 ， 9}发现，反映了在当前试验的参加试验的患者更严重预处理的人口，重要的是，他们的双耐火度既雷利度胺和硼替佐米。 符合这一解释，类似的速度至少在阶段1和2部分的MM - 002研究（后者使用4毫克每日pomalidomide上28天的周期1-21天），其中包括病人谁见过公关以前用硼替佐米和雷利度和难治的最近期的方案^。 10

拉齐等人的审判，至2毫克和4毫克的剂量地塞米松结合pomalidomide的反应速度快，从1到2个月，且经久耐用。 随着中位随访14个月，响应时间中位数没有达到在2毫克队列。 虽然不再是需要，6个月78％的总体生存率和67％在2毫克和4毫克同伙的报道是有希望的一个具有挑战性的患者，对他们来说，有限的治疗选择外临床人口试验。

在其他pomalidomide试验中，毒性主要包括骨髓抑制，虽然它比以前的报道与此代理^更为显着 。8，9造血有关减少两种先进的难治性疾病和广泛的事先治疗证明3-4级的高利率与其他人相比，目前的研究中观察的中性粒细胞减少（66％和51％在4 - 和2毫克的同伙，分别）和血小板减少（30.5％）在两个同伙。 然而，发热性中性粒细胞减少的整体频率低（0％和11％在2 - 和4毫克的同伙，分别）。 最常见的非血液学毒性疲劳。 有了充足的血栓和使用减少剂量地塞米松，血栓并发症的观察，所有患者的4％。 二级周围神经病（PN）中可​​能涉及到pomalidomide疗法是在两个同伙的11％，而3级PN 3％，在4毫克的队列。 然而，这是值得注意的，这些患者大多数有基线的PN pomalidomide治疗期间恶化。

缺乏拉齐等报道在较低的pomalidomide剂量较高的优势可能表明，这种药物有没有剂量反应效应。 然而，在得出结论认为，较高的pomalidomide剂量是无用的，它应该指出，更短的曝光在4毫克2毫克队列（中位数28天的周期，每名患者的管理与研究药物相比：3比6 ，分别），实际上在2个亚组（每名患者的中位剂量提供可比的pomalidomide总剂量：在这两个同伙12毫克）有可能最终会影响反应率相似。 拉齐和同事，他们继续调查pomalidomide最佳给药方案，这个问题没有解决。 在此背景下，通过每28天为一周期的21比2毫克，连续28天4天1毫克的方案实际上是正在调查中。

Pomalidomide代表在骨髓瘤的护理的飞跃，并作为一个重要的平台上构建未来的理性基础的联合战略。 此外pomalidomide，carfilzomib（PR - 171），一个新生成的epoxyketone类的蛋白酶抑制剂，已表现出了非凡的单一代理活动，并拥有先进REL / REFR MM设置的巨大潜力。 以发展新的免疫调节剂和蛋白酶抑制剂，包括salinosporamide（NPI - 0052）和新型的口服生物可用抑制剂MLN9708，大量的研究代理商针对新颖的途径（如组蛋白去乙酰酶抑制剂，AKT/P13K/mTOR抑制剂，热互补休克蛋白抑制剂，单克隆抗体），已进入临床试验。 为MM提供治疗方案的医疗设备的不断扩大和患者的治疗结果将很可能继续在未来几年逐步改善。