生殖泌尿肿瘤前瞻性研究
2013-05-27 16:45:34   来源： 丁香园   作者：  评论：0 点击：

2013年5月31日-6月4日间，美国临床肿瘤学会年会将在芝加哥召开。全球肿瘤医师齐聚一堂，讨论交流一年来肿瘤科的热点、难点和最新进展。届时，丁香园将派出强大阵容奔赴芝加哥，为您带来前线的即时声音。在年会正式召开之前， 肿瘤频道 将会陆续释出将在年会上宣读的重磅报道。此次首先奉上消化肿瘤领域值得关注的临床研究，敬请关注。
　　前列腺癌
　　会议报道了前列腺癌治疗领域的两项重大进步，它们可以在维持患者生活质量的同时大幅改善疾病结局。COU-AA- 301的结果得到扩展，阿比特龙的化疗后使用方案得到批准，这一随机、安慰剂对照3期COU-AA-302试验的主要和次要终点都支持阿比特龙的使用。此外，阿比特龙长期治疗安全性良好，尚无阿比特龙或泼尼松使用两年以上的安全性数据出现。
　　早期报道的COU-AA-302试验最新中期分析显示，在未接受化疗的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中，阿比特龙联合泼尼松可降低疾病进展风险和死亡风险，延迟阿片类应用和化疗启动时间，并可改善生活质量。
　　第二项随机3期前列腺癌相关焦点研究的IV试验结果提示，局部高危前列腺癌放疗的雄激素阻断期由现行某种意义上标准的36个月缩短为18个月而并不会减少有效性结局——这有可能成为新的标准。
　　此外的亮点包括：
　　一项强力监管下的最大型前列腺癌患者队列研究显示，在中位随访6.4年后，活组织重检后Gleason病理学分级均有改良。Gleason病理学评分改善的患者人群比例大约每年增加1.0% 。与之相关的因素包括诊断时的临床分期，前列腺特异性抗原(PSA)过表达，诊断时前列腺穿刺活检术的比例，以及重组织活检的时间。
　　美国学者的一项研究表明，对于前列腺癌预防试验（PCPT）中的前列腺癌（PCa）患者，诊断PCa后的生存率无差异，非那雄胺组的10年生存率略高于安慰剂组，其中低分级（LG）肿瘤患者有显著生存优势。随访18年中，非那雄胺用药7年不影响死亡率，但显著降低了受试者被诊断为PCa的风险。
　　为期10年的德国ARO 96-02试验的结果显示，与选择临床观察的患者相比，R0 或R1切除后辅助放疗的pT3前列腺癌患者发生生化进展的风险减少约50%。
　　美国学者的一项研究表明，抗凝剂使用是接受多西他赛治疗的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者总生存（OS）的独立预测因素。如果这一结果得到验证，可能将推动前瞻性临床试验探索抗凝剂的抗肿瘤潜能。
　　研究发现炎症相关性基因的单碱基对位点的遗传差异可能与前列腺癌患者的放疗后生活质量相关，这项研究为未来的前瞻性研究奠定了基础。前列腺RT可导致局部炎症，进而引发短期毒性反应及之后对远期生活质量（QOL）的影响。该研究以前瞻性美国医生健康研究中1982-2006年间被确诊为非转移性前列腺癌并接受RT治疗的参与者为对象，探索炎症相关基因SNP对前列腺癌RT后QOL结果的影响。研究利用加性模型对10种炎症相关基因进行43种SNP的基因分型和分析，采用定期问卷调查法随访癌症特异性QOL结果，评价RT相关4项参数（尿流减小、尿频增加、直肠紧迫感和阳萎）评分与SNP间的关系。
　　在一项临床2期试验所纳入的47例高危非转移性CRPC患者人群中，第二代抗雄激素药物ARN-509表现出的初步活性令人印象深刻，同时其安全性及耐受均良好。
　　III期READY试验发现，与多西他奇/泼尼松方案相比，添加达沙替尼后治疗mCRPC患者人群不能改善总体生存和其他有效性结局，然而骨骼相关事件的发生有适度延迟。III期VENICE试验显示，VEGF抑制剂阿柏西普添加多西他奇/泼尼松方案不能改善mCRPC患者的总体生存。尿道上皮癌、尿道、阴茎、及睾丸癌研究开始利用基因表达信息来鉴定尿道上皮癌的预后和预测生物标志物，以鉴别哪些患者可从某种治疗方案中获益，以及哪种治疗方案可以使特定患者人群获益。
　　随机性III 期AUO-AB22/00试验旨在探索辅助化疗推迟至局部晚期膀胱癌进展时使用的益处，最终得出了阴性结果，其主要终点并未实现。然而，在此之前的其他辅助性试验，如德国的一项试验出现了强力证据支持辅助治疗可改善无进展生存、癌症特异性生存以及总生存期，但差异无统计学意义。
　　“我仍需指出的是，对于辅助氟尿嘧啶治疗组的淋巴结阳性患者，其中位无进展生存期延长10个月，中位癌症特异性生存期延长33个月，”首席研究者德国Saarland大学的Jan Lehmann博士称。有趣的是，在停止辅助治疗后上述获益消失。
　　其他值得注目的研究有：
　　由于缺乏合理的对照组，新型膀胱内治疗临床试验招募卡介苗治疗失败(BCG)的膀胱癌患者存在难度。为解决这一问题，德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究者提出一种新的基于FISH的方法以界定BCG治疗失败。他们发现，BCG6周后观察到细胞遗传学异常的患者，其复发率为46%，疾病进展发生率为30%，以上结果将对试验设计会产生潜在的影响，也会对关于标准化治疗的伦理认知产生负面影响。
　　没有一个分子标志物可单独指导辅助化疗的选择，基因组合的方式将会更有潜力。因此，研究者已经基于基因芯片数据开发了一套跨越传统的分期及组织学分级的“固有”基因分类方法。此分类方法中涉及的基因有机会用于指导治疗并被开发成类似于乳腺癌中的Oncotype DX检测。
　　利用卡介苗免疫治疗可成功治疗原位癌和早期浸润癌，那么基因表达数据是否可识别出这部分患者？显然，单个分子标志物并不能识别哪些患者可以从卡介苗治疗中获益。虽然缺乏大样本患者的验证，但用于预测卡介苗治疗应答率的12个基因组合的初步研究已经取得很大进展。
　　基因表达是否可识别从靶向治疗中获益的患者？尽管早期会存在很多障碍，但依然有可能性。简单地将一种受体的过表达外推到靶向治疗靶点不可行。尽管膀胱癌过表达雌激素受体、HER2、上皮生长因子受体，靶向这些受体或者通路的药物在临床前研究表现颇佳，一旦用到临床就表现平平。因此，成功匹配基因表达与靶向药物的关键在于发现群体中具有明显特征的患者。在一项关于依维莫司作为挽救性治疗的Ⅱ期临床试验中，一例患者表现出持久的完全缓解，随后的全基因组测序发现17136个基因突变微点，其中140个突变产生蛋白表达改变，包括在mTOR通路中TSC1突变导致的功能缺失。基于此发现，研究团队再对入组该试验的其他患者进行TSC1基因测序。只要显示出对依维莫司治疗有任何缓解，所有的患者都可检测到之前的TSC1基因突变位点，而未检测到突变的患者并未从治疗获益。因此，找出离群的患者对于将肿瘤分子学应用于临床至关重要。
　　迄今为止最大型的接受根治性膀胱切除术的膀胱癌患者临床分期和生存的研究得出了有力结论，现行的临床分期有瑕疵，临床病理学家的分期偏差出现频率高。在近7300例患者的队列研究中发现，术后分期偏高的机率高达42%，而分期偏高则会引起死亡率增加(危害比: 1.90, p < 0.001)。
　　研究者德国萨尔大学Lehmann博士表示，早期试验未能令人信服的证实吉西他滨辅助化疗优于延迟化疗，但吉西他滨辅助化疗组患者中位无进展生存期和癌症特异性生存期分别延长10和33个月。上述获益在辅助化疗停用后消失，这可能反映了慢性疾病需在全身辅助化疗诱导后进行维持治疗。
　　1期非精原细胞瘤型生殖细胞瘤患者行睾丸切除术后应选择监护观察还是辅助化疗？答案仅仅通过对切离组织进行CXCL12表达水平测定即可予以明确。当CXCL12表达水平与血管侵袭的存在与否相结合时，一种非常明确的复发模式即浮出水面。
　　肾细胞癌
　　一项大型回顾性队列研究使用监测、流行病学与最终结果(SEER)-2000年至2007年来自于超过8300例肾肿瘤直径小于4 cm患者的医疗保险连锁数据发现，不仅对于小肾肿块患者行积极监护策略的比例在上升，而且对于特定患者人群，它也可能积极地减少心血管事件的发生风险以及死亡风险。虽然在过去的10余年中这一积极监护策略的采用率正越来越高，而且其阳性结果也越来越多，美国纽约大学医学院William C. Huang博士谨慎地评论道。“直到我们能够充分地预测哪些肿瘤会发展到疾病进展和转移，我们仍能够通过观测肿瘤生长而评测风险，”他这样告诉The Daily News。
　　“虽然如此，它有力地支持了这一概念，不能耐受麻醉或仅有有限生命预期的患者，特别是接受全肾切除的患者不可能从治疗中获益，而且有很快出现心血管事件甚或死亡的潜在风险。”这项大规模回顾性队列研究显示，越来越多的肾脏小包块（Small renal mass）患者采用随访监测作为起始治疗策略。对于这类疾病的老年患者来说，随访监测并不会对肾癌特异性生存产生不良影响，而手术治疗却可能与心血管（CV）并发症及全因死亡风险增加相关。因此，不适于进行手术治疗的肾脏小包块患者可考虑进行随访监测。
　　其他关于肾细胞癌(RCC)的重要发现包括：对于转移性RCC的一线治疗研究；联合靶向治疗；mTOR抑制剂药物VS 对照研究；个体化免疫治疗。
　　AGS-003是一种个性化的免疫治疗药物，能够促进转移性肾细胞癌（mRCC）长期缓解，因而正引发期待。在美国和加拿大一项公开标签的Ⅱ期研究中，在舒尼替尼基础上添加AGS-003可使52％新诊断的伴风险因素mRCC患者总生存期延长至30个月以上。相比较而言，最近的数据表明，只有约13％接受舒尼替尼单药治疗的患者生存期超过30个月。AGS-003的生成需要一些初始工作：通过白细胞去除技术从患者分离出单核细胞，使其分化为树突状细胞，然后加载从患者肿瘤中扩增的抗原编码mRNA。当这些树突状细胞被重新引入患者体内，可激发靶向作用于肿瘤的细胞毒性T淋巴细胞的增殖，且效果显著。
　　来自美国德克萨斯Oncology–Baylor Charles A. Sammons肿瘤中心Thomas E. Hutson博士的一项研究显示，阿昔替尼用于一线治疗时与索拉非尼相比可使无进展生存期延长3.6个月，应答率显著更高，且安全性可以接受。Hutson博士正计划研究阿昔替尼与其他新药一起用于一线治疗的效果，尽管他本人也不确定阿昔替尼最终能否用于mRCC起始治疗，但仍需要进一步的试验来明确其作用。